PDE5抑制剂与黑色素瘤风险的相关性研究进展*

陈红英 许乃馨 黄引 曹德宏 董强 综述 魏强 审校

(1.四川大学华西医院公共实验技术中心，四川 成都 610041；2.四川大学华西医院泌尿外科·泌尿外科研究所，四川 成都 610041)

黑色素瘤是一种好发于皮肤的恶性肿瘤，来源于黑色素细胞[1-3]。近年来，黑色素瘤的发病率持续增加[4]，全世界每年约有20万新发病例，中国每年新发病例约2万例[5]。黑色素瘤恶性程度高, 侵袭性强, 是死亡率最高的皮肤癌类型[6-7]。在诊断为早期黑色素瘤的患者中，约20%会发生难以治疗且预后不良的转移。转移性黑色素瘤5年生存率仅为10%, 中位生存期小于10个月[8-9]。

既往研究认为，黑色素瘤的主要风险因素包括阳光照射、家族史、痣、年龄、浅肤色、红发等[10-12]。近年来，部分基础研究表明5型磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiesterase type 5 inhibitor, PDE5抑制剂)也可能导致患者发生黑色素瘤的风险增加[13-15]。此外，许多临床研究也对PDE5抑制剂和黑色素瘤发病风险的相关性进行了评估，但研究结果尚存争议[16-19]。本文对PDE5抑制剂与黑色素瘤的相关性研究现状进行综述，为PDE5抑制剂与黑色素瘤的进一步研究提供理论基础。

1 PDE5抑制剂

PDE5抑制剂，包括西地那非、伐他那非和他达拉非等，是广泛应用于临床治疗勃起功能障碍(Erectile dysfunction, ED)的一线药物[20-22]。近年来随着人口平均寿命增加，ED总体患病率显著上升[23]，预计2025年全球将有超过3亿男性受该疾病的困扰[24]。在美国，超过1800万男性使用过PDE5抑制剂，且20岁以上男性中PDE5抑制剂使用率达20%[25]。

PDE5抑制剂通过提高阴茎海绵体细胞中环磷鸟嘌呤核苷(cGMP)的浓度来改善勃起反应。在性刺激后，NO从阴茎海绵体神经元突触中释放，进入平滑肌细胞导致鸟苷酸环化酶激活，此酶催化cGMP的合成，引起阴茎海绵体血管扩张，进一步增强了NO舒张血管的作用，导致阴茎充血发生勃起[26]。5型磷酸二酯酶(PDE5)是阴茎海绵体组织中含量最高的磷酸二酯酶，可催化降解cGMP。PDE5抑制剂主要通过选择性抑制PED5的活性，减少cGMP降解，从而引发和维持男性勃起反应[27-28]。PDE5除了分布于阴茎海绵体外，还广泛分布于肺、胰腺、大脑、血管平滑肌细胞、血小板、骨骼肌细胞以及心肌细胞[29-31]。因而PDE5抑制剂还可作为治疗肺动脉高压的一线用药，改善患者呼吸困难症状。Yanagisawa 等[32]报道，西地那非可显著提高肺动脉高压患者的存活率并改善其生存质量，但PDE5抑制剂也可引起头痛、颜面潮红和鼻炎等常见不良反应。

2 PDE5抑制剂影响黑色素瘤的生物机制

W. Clark等[33]通过对50名黑色素瘤患者进行组织病理学研究，发现长期使用PDE5抑制剂的两名患者瘤体血管显著扩张，PDE5抑制剂可能在黑色素瘤的生长侵袭过程中起到一定作用。黑色素瘤增殖侵袭的生物学机制十分复杂，信号通路RAS/RAF/MEK/ERK通路(又称MAPK通路)在其中发挥关键作用[34]。RAS为小 GTP 蛋白连接膜结合配体，可激活下游的RAF蛋白激酶，RAF磷酸化后又可激活蛋白激酶 MEK，MEK进一步磷酸化并激活 ERK，该通路可调控细胞的增殖、分化和凋亡等多种生理过程。多项研究证实，在黑色素瘤细胞中，MAPK通路被过度激活，90%患者黑色素瘤细胞存在ERK的过度活化，其中70%是由于RAF基因中的BRAF基因突变所导致的[35-37]。Liang等[38]进行了小干扰RNA降低黑色素瘤细胞BRAF基因表达活性的研究，研究结果发现敲除BRAF基因，在体外可抑制黑色素瘤细胞的迁移侵袭能力，而在小鼠体内可抑制黑色素瘤的肺转移。Arozarena等[13]的研究进一步明确了BRAF致癌基因的作用机制，BRAF基因突变导致PDE5基因表达下调，PDE5的生成减少，导致cGMP增加，从而诱导细胞内Ca2+浓度升高，增加了肌动蛋白-肌球蛋白的收缩性并诱导侵袭，导致黑色素瘤细胞对肺的定植增加。Dhayade等[15]的研究发现，鼠和人黑色素瘤细胞中存在cGMP-cGKI信号级联反应，该通路活化后以p44/42 MAPK依赖性的方式促进黑色素瘤细胞生长迁移。此外，他们发现给予小鼠西地那非可促进现有黑色素瘤的生长。这支持了Feil R的理论[39]，即在cGMP通路中抑制PDE5会加快黑色素瘤细胞的增殖。Zhang等[14]的研究发现PDE5抑制剂可促进黑色素合成。然而，黑色素可能会加剧黑色素瘤的发展，这也进一步支持了PDE5抑制剂与黑色素瘤风险之间存在正相关的观点[40]。

矛盾的是，Meyer等[41]研究表明PDE5抑制剂可通过抗炎、促进抗肿瘤免疫和中和肿瘤微环境中的有害物质，延长黑色素瘤小鼠的存活时间。骨髓来源抑制细胞(MDSCs)可抑制抗肿瘤T细胞活性，增强肿瘤增殖和迁移能力[42]。三项临床试验均发现给予患者口服PDE5抑制剂他达拉非，会抑制MDSCs活性，而增强了抗肿瘤T细胞免疫，对头颈部鳞状细胞癌和晚期转移性黑色素瘤的临床结果有改善[43-45]。尽管总体存活率未证实有所增加，但结果提示PDE5抑制剂在恶性肿瘤中具有潜在的应用价值。

3 PDE5抑制剂与黑色素瘤风险相关性的临床研究

多项研究显示，PDE5抑制剂与黑色素瘤的风险存在显著相关性。Li等[16]对25848名美国男性进行了前瞻性队列研究，调整了黑色素瘤危险因素 (如年龄、体重指数、吸烟、体力活动、发色、严重晒伤次数、痣数和黑素瘤家族史等)后，发现PDE5抑制剂的使用与黑色素瘤发病存在显著相关性。Loeb等[18]利用瑞典综合人口数据进行了一项大型国家巢式病例对照研究，数据包括黑色素瘤分期和位置，社会经济因素(教育、收入和婚姻状况)以及其他合并症(前列腺癌和基底细胞癌)等，结果表明使用PDE5抑制剂的患者发生黑色素瘤的风险显著高于未使用者。Matthews等[46]通过对706037名男性的英国国家登记数据进行分析，进行了迄今为止最大的匹配队列研究，发现使用PDE5抑制剂的男性患黑色素瘤的风险有所升高。

部分研究进一步分析了PDE5抑制剂的使用剂量与黑色素瘤风险的关系。Loeb等[18]研究表明，在PDE5抑制剂的使用者中，仅有1次服药史的男性患黑色素瘤的风险显著高于有2～5次甚至≥6次服药史的男性。此外，他们的研究表明，尽管伐他那非和他达拉非较西地那非拥有更长的半衰期，对黑色素瘤信号通路的影响时间更长，但服用伐他那非和他达拉非的男性患黑色素瘤的风险并无明显提高。Matthews等[46]也发现黑色素瘤的发病风险并未随着PDE5抑制剂服药次数的增加而增加。因此，PDE5抑制剂的使用剂量与黑素瘤发病风险可能不存在相关性。

我们认为黑色素瘤的发病风险取决于多种因素，包括易被忽视的潜在混杂因素-阳光照射。Loeb等[18]发现PDE5抑制剂与基底细胞癌(BCC)之间也存在相关性，而BCC是一种尚未发现与cGMP信号传导相关的疾病。这表明PDE5抑制剂与黑色素瘤的相关性缺乏特异性，可能受到黑色素瘤和BCC的共同危险因素-阳光照射的干扰。Matthews等[46]也发现PDE5抑制剂与BCC风险之间存在正相关，且他们分析发现在第一次服药前，PDE5抑制剂使用者更可能患有日光性角化病，而日光性角化病与长期日晒密切相关，这表明使用者在基线时比非使用者更容易出现过度阳光照射。Ma等[47]进行了一项病例对照研究，纳入730例PDE5抑制剂使用者，发现PDE5抑制剂使用者与黑色素瘤中的恶性雀斑型相关性最高。然而，恶性雀斑型是一种与年龄和长期日晒相关的黑色素瘤亚型[48]，这进一步证实阳光照射可能是一个主要混杂因素。此外，其他混杂因素也可能影响到关联性的研究。Tang等[49]发现在欧洲人群中使用PDE5抑制剂与发生黑色素瘤的风险相关，而美国人群中则未见相关性。因此，种群差异也可能是PDE5抑制剂相关的黑素瘤发生风险的重要因素。尽管上文提到，大量基础研究表明PDE5抑制剂可能在黑色素瘤的病因学中发挥一定作用，增加黑色素瘤的侵袭性。然而，Loeb等[18]的临床结果表明PDE5 抑制剂的使用显著增加了0期和I期黑色素瘤的患病率，而非级别更高的Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期，这与基础研究理论相矛盾。Pottegard等[19]也发现使用PDE5抑制剂的人群患 0期或I期黑色素瘤的风险增高，而并非Ⅱ期～Ⅳ期。

目前为止，多项临床研究的结果仍不一致，一些研究甚至认为PDE5抑制剂与黑色素瘤并无关联。Lian等[17]和Matthews等[46]都利用相同的英国国家登记数据进行了前瞻性队列研究，然而Lian等限制了受试者为患有ED的男性，研究排除了与ED和黑色素瘤共同相关的混杂因素，如久坐的生活方式、肥胖、糖尿病和心血管疾病等混杂因素[50]，结果表明PDE5抑制剂与黑色素瘤风险无关。Pottegard等[19]进行了两项独立的病例对照研究，同样发现两种研究中PDE5抑制剂和黑素瘤之间不存在关联。

4 小结与启示

PDE5抑制剂为治疗ED和肺动脉高压的一线药物。尽管部分基础研究提示此类药物与黑色素瘤的发生相关，并提出了可能的机制，但目前在临床研究上其与黑色素瘤风险的相关性尚存争议。考虑到PDE5抑制剂临床应用的广泛性，进一步开展高质量大规模研究来验证这一结论十分必要。