肾性骨病的诊断现状与研究进展述评*

欧三桃 熊琳

(1.西南医科大学附属医院肾病内科, 四川 泸州 646000; 2.四川省肾脏疾病临床医学研究中心, 四川 泸州 646000)

肾性骨病(Renal osteodystrophy, ROD)又称肾性骨营养不良，是慢性肾脏病(Chronic kidney diseases, CKD)患者的常见并发症，特指与CKD相关的骨转换、骨矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常。根据骨组织形态学改变，ROD可分为高转化型骨病，低转化型骨病及混合性骨病等。骨转换是影响骨质量的重要因素，且高转化型骨病和低转化型骨病需采用完全不同的治疗，因此准确识别并判断骨转换类型成为诊断ROD的核心，本文就肾性骨病的诊断现状及最新进展做一述评。

1 骨活检

目前，四环素双标记的髂骨骨活检仍然是诊断和分类ROD的金标准[1]。通过对骨组织形态学进行分析，不仅可以获得反映骨结构和骨吸收的静态学参数，还可以提供关于骨转换和骨形成的动态学参数，对全面评估骨转换、骨矿化、骨质量具有重要意义。基于上述优势，使用骨活检诊断ROD无疑是指导ROD治疗的最佳方法。但是，骨活检是一项费用昂贵、技术难度高、可重复性差的侵入性操作，仅能在单个时间点上反映局部骨骼的代谢情况，不能评估患者全身骨代谢的动态变化。此外，对骨活检结果的组织形态学分析需要非常深厚的专业知识，而目前国内能开展骨活检的中心也非常有限。因此，骨活检在临床上的实施受到极大的限制，而针对ROD的无创性诊断方法成为国内外的研究热点。

2 骨密度检测

随着肾脏疾病的进展，CKD患者骨质疏松及骨折的风险增加[2]，故骨密度检测常被用于评估ROD。双能X线吸收法(Dual-energy X-ray absorptiometry, DXA)可以测量单位面积的骨矿物质密度，是临床上检测骨密度最常用的方法，具有方便快捷、无创的优点，已被证实可以预测普通人群的骨折风险，但DXA能否预测CKD患者的骨折风险尚不确定[3]。研究[4]显示高转化型骨病与较严重的皮质骨疏松有关，低转化型骨病与较低的骨小梁体积和较薄的皮质骨有关，而DXA不能区分皮质骨及松质骨，也无法显示骨微结构的改变。此外，目前尚无研究表明在不同的ROD骨转换类型之间，DXA测量的骨密度存在显著差异，因此DXA并不能提供针对骨转运状态的有效信息。国内有学者[5]提出，通过定量超声测定法检测足跟的骨密度对鉴别骨转运类型有一定的帮助，但其研究样本量较少，并且其骨转运的界定是基于iPTH水平，而不是根据明确的骨活检组织学证据。外周定量计算机断层扫描(Peripheral quantitative computed Tomography, pQCT)能较好地鉴别皮质骨和小梁骨以及评估骨的几何性质，理论上比DXA更有优势。然而，pQCT在CKD肾性骨病中的应用也仅有少量的观察性研究[6-7]，有限的资料尚不能表明pQCT对ROD的诊断价值。高分辨率外周定量CT(High-resolution peripheral QCT, HR-pQCT)较pQCT分辨率更高，可以更深入地评估骨微结构和量化骨密度[8]。遗憾的是，尽管pQCT和HR-pQCT可能是评估骨密度、骨微结构、骨强度及骨质量更准确的方法，但在预测骨折风险方面，pQCT和HR-pQCT相对于DXA的额外价值尚未得到证实。高分辨率磁共振成像(High-resolution magnetic resonance imaging, HR-MRI)在一定程度上也被用于评估ROD，它可以产生皮质骨和小梁骨质量、骨微结构和骨强度机械特性的三维图像，被认为是“虚拟骨活检”[9]。然而，运动伪影、采集时间和信噪比等影响图像质量的技术问题及高昂的成本因素等限制了该技术在临床的广泛应用[10]，目前也缺乏有关HR-MRI用于预测CKD患者骨折风险及评估ROD的纵向研究。总之，随着医学影像技术的发展，骨微结构的诊断得到了很大的提升，但骨密度检查尚不能提供有关ROD骨转换的有用信息，未来还需要进一步的研究。

3 骨代谢标志物

骨代谢标志物是骨组织吸收及合成过程中的代谢产物，可分为骨形成标志物和骨吸收标志物，可反映骨代谢状态，是协助代谢性骨病的诊断、鉴别诊断、治疗以及疗效评价的重要指标。中国2018版CKD-MBD指南推荐对于CKD G3a～G5期患者，有条件的情况下可检测骨代谢标记物，来评估骨病的严重程度[11]。常用的骨代谢标志物有全段甲状旁腺激素(Intact parathyroid hormone, iPTH)、骨特异性碱性磷酸酶(Bone alkaline phosphatase, BALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(Tartrate-resistant acid phosphatase5b, TRACP-5b)等。

iPTH是慢性肾脏病患者骨重塑的重要调节因子，也是目前临床上最常使用的骨转换标志物。根据KDIGO指南建议的iPTH水平分层，Sprague等[12]发现iPTH低于正常值上限的2倍鉴别低和非低骨转换的敏感性和特异性分别为65.7%和65.3%，iPTH高于正常值上限的9倍鉴别高和非高骨转换的敏感性和特异性分别为37.0%和85.8%。由此可见，iPTH预测骨转换的敏感性和特异性存在冲突，一方面可能与PTH的生物学变异性、个体间差异以及种族有关[13-14]；另一方面由于骨转换是一个相当缓慢的动态持续过程，而iPTH水平可能受到低钙、高磷、药物及其他因素的影响而在短时间内发生较大的波动。因此，KDIGO指南建议使用iPTH的变化趋势而不是单一时间点的测量值来指导ROD的临床决策[1]。此外，iPTH 水平包括了1-84PTH、7-84PTH等不同的片段，且两者可能具有相反的生物学作用。已有研究报道单独检测1-84 PTH[15]及1-84 PTH/ 7-84 PTH的比值[16-17]对骨转换的预测价值，但现有的结论尚存在争议，检测1-84 PTH对评估骨转换是否具有实质性的改善尚不明确。因此，1-84 PTH/ 7-84 PTH 比值可能并非判断骨转换适宜的指标。

BALP作为反映成骨细胞活性的骨形成标志物，与iPTH一起被KDIGO指南推荐用于评估CKD G3a-G5D患者的ROD[1]。然而，迄今为止一项骨活检样本量最大的研究表明，BALP预测骨转换的能力与iPTH相似，曲线下面积(Area under curve, AUC)介于0.7～0.8之间，联合iPTH和BALP并不能显著提高诊断骨转换的能力[12]。TRACP-5b生物学变异较小，且不受肾功能和透析的影响，是反映骨吸收的良好标志物，但目前关于TRACP-5b在CKD患者中的应用也很少，尚缺乏经骨活检证实的使用TRACP-5b预测ROD骨转换的证据。其他骨转换标志物，如反映骨形成的I型前胶原C-末端肽/N-末端肽，反映骨吸收的I 型胶原交联C-末端肽/N-末端肽，不仅缺乏组织特异性，而且受到肾小球滤过率降低和昼夜节律性的影响[18-19]，对ROD骨转换的预测价值仍处于探索之中。因此，无论是单一使用iPTH还是同时联合其他骨代谢标志物，均不能很好地鉴别骨转换类型。鉴于骨代谢标志物在临床上使用较为广泛，未来需要对各种骨代谢标志物的检测方法进行标准化，在此基础上开展多中心的研究，同时结合骨活检的组织形态学结果，以进一步提升使用骨转换标志物诊断ROD的实用性。

4 核素骨显像

核素骨显像作为诊断骨骼疾病的重要方法，不仅可以清晰地显示全身骨骼的形态改变，还可以定量评估局部骨骼的血流和代谢情况，在诊断骨骼疾病方面具有无创、安全、经济、检查范围广及可重复性高等优点。锝99m标记的亚甲基二膦酸盐(99mTc- MDP)是目前最常用的骨显像剂，可以通过化学吸附与骨骼中的羟基磷灰石晶体结合，也可以通过有机基质结合方式与未成熟的骨胶原结合，应用γ相机和单光子发射计算机断层显像(Single-Photon Emission Computed Tomography, SPECT)即可使骨骼显像。当骨代谢旺盛、血流量增加或成骨细胞活跃形成新骨时，摄取骨显像剂增多呈现为放射性浓聚增强的“热”区；当局部骨组织血流减少或出现病理性溶骨病变时，摄取骨显像剂减少则表现为放射性稀疏缺损的“冷”区，据此为各种骨骼疾病提供诊断依据。目前已有99mTc-MDP全身骨显像用于诊断MHD患者ROD的报道，并认为定量骨显像是评价MHD患者骨代谢灵敏且实用的方法[20-21]。

18F-NaF 是一种正电子型的亲骨性显像剂，其显像原理与99mTc-MDP 类似，但是与99mTc-MDP相比，18F-NaF血浆清除率更快，骨组织摄取分数更高，药代动力学特征更好[22-23]。此外，与平面显像的SPECT不同，PET /CT是一种同时将PET反映的功能信息与CT提供的精细解剖学影像融合在一起的三维显像技术。因此18F-NaF PET/CT具有更高的骨摄取率和空间分辨率，能呈现出更高质量的骨显像，较99mTc-MDP SPECT更灵敏和特异[24-25]，从而引起了研究者们极大的兴趣。

1993年Messa C团队[26]利用三室模型和Patlak图解分析，首次定量评估了ROD患者骨骼[18F]氟离子动力学与血清生化指标和骨组织形态计量学的关系。结果发现[18F]氟离子在继发性甲状旁腺功能亢进症(Secondary hyperparathyroidism, SHPT)骨结合室中的净输运速率明显高于正常人和低骨转换患者，并与血清PTH、ALP、静态骨组织参数骨表面面积、侵蚀骨周长和动态骨组织参数骨形成率显著相关。这表明使用18F氟化物PET扫描可以区分骨转换类型，并可以定量评估骨细胞活性。随后，一项研究使用18F-氟化物PET骨显像定量测定了MHD患者多个骨骼部位对18F-氟化物的骨血浆清除率，发现对经骨活检诊断的无动力骨病患者，腰椎对18F-氟化物的骨血浆清除率经骨矿物表面密度校正后与反映骨形成的重要动力学参数骨矿物质沉积率显著相关[27]。最近，Aaltonen等[28]研究了26例MHD患者18F-NaF PET 骨显像与骨组织形态学参数的相关性，结果显示腰椎和髂嵴对18F-NaF的平均净摄取率与大多数骨组织形态计量学参数均显著相关。当骨转换通过骨形成率和激活频率确定时，氟化物活性诊断低转换骨病的AUC为0.82，优于AUC为0.64的PTH。当氟化物活性截止值为0.04 mL/min/ml时，鉴别低骨转换与非低骨转换的敏感性为76%，特异性为78%，阳性预测值为87%，阴性预测值为64%。同时也很好地识别出经骨活检确诊的3例高骨转换骨病患者。因此，该研究认为18F-NaF PET可能是鉴别MHD患者低转换骨病较好的无创性诊断方法。

临床实践中，我们的研究团队收治了一名伴明显骨痛的MHD患者，合并严重的SHPT，该患者行18F-NaF PET/CT全身骨显像。图像可见放射性18F-NaF摄取普遍增高，其中颅骨和下颌骨弥漫性放射性浓聚表现为“黑颅征”，胸骨放射性摄取增多表现为“领带征”，肋骨和肋软骨连接处对称性点状放射性摄取浓聚呈串珠状，并呈现出经典的四肢长骨和中轴骨显影明显的“超级骨显像”。此外，还能清晰地显示出全身广泛的骨质密度不均匀，结构不规则等，上述表明该患者全身骨骼代谢活跃伴部分骨质吸收破坏，纤维囊性骨炎，结合其明显升高的血清iPTH水平及骨转换标志物，考虑为高转换型ROD[29]。还有文献报道定量18F-NaF PET成像具有区分特定骨骼部位对治疗效果反应的优势，这为研究骨代谢提供了一种新的方法[30-32]。综上所述，18F-NaF PET/CT作为一种非侵入性的成像技术，一次显像即可较好地定性及定量评估全身及局部骨骼代谢情况，有助于ROD的诊断及骨转换分类。尽管现有研究的样本量较少，相关证据还很有限，但18F-NaF PET/CT骨显像在评估ROD骨转换异常方面具有潜在的临床意义，未来有必要通过更多的临床研究来确定该技术对诊断ROD的应用价值。

5 小结与展望

如何诊断ROD尤其是准确判断ROD的骨转换类型，至今仍是肾科医生面临的巨大挑战。现有的诊断手段无论是骨活检、骨密度还是骨转换代谢标志物等，均存在一定的不足和局限性。而采用99mTC-MDP作为显影剂的骨显像技术可一次性显示全身骨显像，但不能准确定位病灶且无法提供病灶的精细解剖学特征，与部分具有相似骨显像表现的其他骨病在鉴别诊断上存在一定困难。

新型的骨显像技术18F-NaF PET/CT是一种将功能性和解剖学影像联合用于诊断骨骼疾病的手段，融合了PET图像提供的代谢信息、CT图像的解剖定位和18F-NaF的亲骨特性等优势，能够早期全面地评价ROD，特别是在骨转换方面可以提供多元、直观的诊断信息，有助于临床制定合理的治疗措施。未来18F-NaF PET/CT骨显像可能在ROD诊断尤其是评估骨转换方面发挥重大价值，有望成为诊断ROD和疗效监测的良好手段。