中心性浆液性脉络膜视网膜病变伴发脉络膜新生血管的研究进展△

康紫薇 张妍春 王 睿 任秀瑜

中心性浆液性脉络膜视网膜病变(CSCR)是第四位最常见可能导致视力损害的获得性视网膜疾病[1]，其发病原因较多，与脉络膜循环压力升高有关[2]，并最终以视网膜色素上皮(RPE)及脉络膜复合体功能异常为特征[3]。近年来，随着频域光学相干断层扫描深度增强成像(EDI SD-OCT)技术的应用，CSCR被认为是脉络膜增厚谱系疾病之一[4]。根据病程长短及RPE层改变程度，CSCR可分为急性型与慢性型。急性CSCR患者大多在患病后3～4个月自愈，是一种视力预后较好的良性自限性病变，但仍有30%～50%的患者不能自愈或病情反复[5]，被称为慢性CSCR(cCSCR)。cCSCR临床表现复杂，包括大范围弥漫性RPE改变，色素上皮脱离(PED)，荧光素眼底血管造影(FFA)及吲哚菁绿血管造影(ICGA)上多灶性强荧光，黄斑囊样水肿，重力致向下蔓延性视网膜下液(SRF)以及脉络膜新生血管(CNV)[6]。既往认为CSCR

发生的CNV 更多表现为2型CNV[7]，但是有证据显示1型CNV是更常见的类型[8]。患者临床表现包括视力下降、中央视野暗区、视物变形，少数在黄斑区外出现CNV的患者有闪光感[9]，CNV的存在可引起渗出、出血、局部视网膜萎缩和纤维化，严重影响患者视力[10]，早期发现以及有效治疗CNV能够改善视力预后并阻止不可逆的视网膜损伤。由于SRF、PED以及荧光渗漏的影响，使用传统的眼底成像方式，如FFA、脉络膜ICGA、眼底自发荧光(FAF)等对于诊断CSCR并发CNV具有挑战性[11]。近年来随着OCTA的广泛应用，CSCR患者CNV发生率高达39.2%～58.0%[12-13]。CSCR继发CNV的原因尚不十分清楚，本文将就CSCR并发CNV的相关危险因素、多模影像学检查方法及治疗等方面的研究进展作一综述，以期尽早发现并及时治疗该病。

1 CSCR伴发CNV的病理机制

CSCR伴发CNV的发病机制目前尚不清楚。有学者推测慢性RPE功能失代偿以及Bruch膜断裂可能是CSCR继发CNV发生的关键因素，研究显示，除了SRF，大约50%CSCR患眼伴有不规则的PED[14]， SRF长期潴留及PED会破坏Bruch膜，导致其断裂及破坏阻止CNV形成的屏障，进而刺激CNV发生[10]。

近年来，CSCR被纳入一大类黄斑异常疾病，即肥厚型脉络膜疾病谱系，该谱系疾病共同存在脉络膜增厚、外层脉络膜大血管扩张且渗透性增高的特征[15]。除了CSCR，该疾病谱还包括肥厚型脉络膜RPE病变(PPE)、肥厚型CNV性疾病(PNV)以及息肉样脉络膜血管病变(PCV)。尽管脉络膜增厚是肥厚型脉络膜疾病的一个标志，但其关键的特征是伴随着外层脉络膜扩张发生局部或弥漫性脉络膜毛细血管层消失或变薄[16]。脉络膜这种病理变化引起RPE/Bruch膜不规则变化、抬高以及变薄，如果RPE对来自脉络膜增多的液体失代偿，会发生PPE改变，如RPE改变和外层视网膜变薄，PPE通常被认为是不完全型CSCR，伴有RPE受损但没有明显的急性或慢性SRF及其他CSCR的临床表现[6]。OCTA检查发现CSCR并发CNV患眼脉络膜毛细血管密度较正常眼明显降低，提示脉络膜毛细血管灌注不足，长期缺血导致伴有脉络膜增厚的CNV发生[17]。因此，在CSCR患者中，慢性RPE失代偿、 RPE/Bruch膜复合体断裂以及脉络膜毛细血管缺血等因素共同作用可能导致CNV发生发展[7]。近来也有研究提出，CNV可能是由于脉络膜大血管扩张、压力升高，机体尝试改造脉络膜毛细血管而发生的，该理论认为1型CNV发生在扩张的血管边缘，可为附近的视网膜代偿性提供营养成分和氧气[18]。新近研究显示，CSCR患者继发的CNV较为稳定，发生CNV后视力或临床症状并无急性恶化，三年随访中SRF的复发率也很低，研究者认为这可能与慢性CSCR中的CNV相对稳定，血管发育更为成熟有关，对于这类CNV可以不进行积极的干预[19]。

2 CSCR患者CNV发生发展的危险因素

研究表明，CSCR继发CNV多发生在年龄大于50岁的患者中[20]，因此，年龄因素被认为是CSCR患眼发生发展CNV的独立危险因素之一[14]。有研究发现，CSCR复发比例在发生CNV患者中(19/29，61.29%)较无CNV患者中(29/77,37.66%)显著升高(OR=3.084；P=0.032)，因此CSCR复发被认为是CNV发生发展的另一个独立危险因素[21]。另外，CSCR患者同时患有高血压继发CNV的概率比无高血压者高出1.7～3.3倍[22]。血压升高、动脉硬化都可能会严重影响脉络膜血管，造成脉络膜缺血及脉络膜血管静水压升高，这些都会对RPE-Bruch膜造成损伤，从而导致血-视网膜外屏障的破坏，促进CNV的发生发展。

局灶性视网膜光凝是传统治疗CSCR的方式之一，视网膜光凝可引起CSCR继发CNV，既往认为其发生率为0.6%～5.0%[23]。光凝后继发CNV大多出现在远离黄斑中心凹的位置，于光凝后6～8周发生[24]。人及动物模型的研究已经证实，较高强度的激光会使Bruch膜发生医源性破裂[25-26]，这可能与CNV的发生相关，但也有学者提出，CSCR患者自身RPE的损害是CNV发生的主要前提[24]。光动力疗法(PDT)被证实能有效治疗急慢性CSCR并阻止其复发[27]，一项Meta分析研究结果显示，cCSCR患者接受PDT后继发CNV的发生率为2.4%～16.7%[28]。为了降低PDT治疗CSCR并发CNV的风险，有学者提出改良的半剂量PDT方案治疗cCSCR，降低因脉络膜毛细血管灌注不足促使VEGF释放诱发CNV发生的风险[29]。

CSCR继发CNV的相关基因研究也在进行中，Hosoda等[30]研究发现,CFH rs800292、ARMS2-rs10490924和VIPR2rs3793217等相关基因与CSCR中SRD自发消退时间以及CNV发生有关，其中CFH I62V和ARMS2 A69S基因可以预测CSCR的预后。Yamashiro等[9]研究提出,PNV患者对AMD相关基因的易感性要远小于新生血管性AMD患者，表明从遗传学角度来看，PNV患者不易患AMD。

3 CSCR并发CNV的多模影像学表现

CNV形成是CSCR患者视力严重丧失的主要原因之一。发现CSCR患者出现CNV，将CSCR并发的CNV与nAMD并发的CNV进行鉴别，对于确定正确的治疗策略尤其重要，需要综合使用多模影像学检查的结果进行判断。眼底检查时可以发现伴有PNV的眼底表现出脉络膜增厚的特征，如由于豹纹状眼底变淡使眼底呈现橘红色外观，RPE异常，在慢性CSCR患者可见重力作用下SRF向下延伸形成的色素沉着带，PNV 常表现为小的伴有视网膜下出血及积液的灰绿色灶[9，31]，这类患者极少出现类似AMD的玻璃疣，代之以黄斑外孤立且常大于125 μm的肥厚玻璃疣[32],脉络膜增厚以及发病年龄较轻等临床表现有助于和nAMD的CNV相鉴别。

3.1 FAF及FFA表现由于RPE片状萎缩或受损，FAF表现为补丁状弱荧光区域，其间伴有因脉络膜血管扩张导致RPE异常而呈现的明显的高自发荧光，重力因素导致SRF向下延伸在FAF上更明显，表现为高自发荧光，可以伴或不伴低自发荧光边界，后期受累部位RPE损伤表现为自发荧光降低，PNV则可能表现为低自发荧光[1]。CSCR伴发典型CNV具有经典的FFA特征，早期清晰的膜状结构高荧光和晚期边界不清的强荧光渗漏[33]。Hage等[34]报道，经FFA和ICGA检查约19%的CSCR在扁平且不规则PED内发现1型CNV。还有研究者发现，与伴有1型CNV的AMD表现不同的是， CSCR伴发的1型CNV在ICGA早中期可表现为高荧光信号，而在ICGA期CNV高荧光斑片仅在25%～42%的患者中显现，并认为这是因为血流的洗脱效应导致新生血管斑块不显现[35-36]，而出现这种影像差异可能与两种CNV起源不同有关。

3.2 OCT典型CSCR伴发CNV的OCT表现为伴有SRF的视网膜下新生血管形成[37]。在患病初期，不应认为不规则的PED是CNV出现的体征，但是在慢性期，不规则的PED则可能是活动性CNV的表现形式，尤其当RPE下出现异质的中高反射物时更进一步提示CNV的存在[38]。小的PED突起可能在PNV的边缘出现，并在ICGA及OCT上可以发现突起内有动脉瘤灶，1型CNV的发生位置与脉络膜增厚的区域相关[39]。

近年来，随着OCT技术的发展，如增强深部扫描(EDI-OCT)及扫频OCT (SS-OCT),对脉络膜的细节进行了更为深入的研究，因此，在PNV等肥厚型脉络膜谱系疾病都能看到脉络膜的特征性改变：(1) 中心凹下脉络膜厚度超过200 μm 或中心凹外脉络膜厚度超过中心凹处脉络膜厚度达50 μm 以上[40-41]；(2)在脉络膜增厚区域出现广泛或局部(一个或两个象限)的Haller层血管扩张。此外，扩张的血管通过PPE、CSCR或PNV病灶时仍然保持较大的管径[42]；(3)在血管扩张区域上方脉络膜毛细血管层变薄[43]；(4)肥厚玻璃疣可被展露出来,通常表现为大于125 μm孤立散在分布的病灶，边界较明确[44]。

也有研究结果显示，当CSCR患者存在双层征时其继发CNV的风险增加[22]，其原因可能与出现双层征的位置脉络膜通透性增高导致RPE层破坏更明显、双层结构的存在阻碍代谢产物的运输导致视网膜外层缺氧加重有关[35]。另有研究提出，与CNV发生危险相关的OCT表现为：视网膜内局部高反射点，内层脉络膜变薄，对侧眼发生CNV、RPE萎缩或黄斑囊样变性[19]。另外，需要注意局灶性脉络膜凹陷(FCE)与CNV以及PCV的发生密切相关。研究表明，存在FCE的患眼，FCE周围或外围较大范围内脉络膜血管渗透性升高，黄斑中心凹处局部脉络膜缺血、变薄，更容易发生CNV[45]。

3.3 OCTACNV能够更容易被OCTA这一无创检查识别。cCSCR的OCTA表现包括与SRD、PED相关的暗区及异常脉络膜血管[46]。近年有较学研究结果表明，cCSCR患者使用OCTA对于CNV的检出率高于包括FFA、ICGA及OCT在内的其他影像学方法[47]。Sartini等[39]研究发现，在cCSCR伴扁平不规则PED患眼中检测CNV，OCTA的检出率为35.6%，而OCT、FFA、ICGA的检出率只有25.0%;另外，OCTA还能发现很大一部分隐藏于PED下的不活跃CNV。Bansal等[48]研究认为，OCTA发现的多为外层视网膜及脉络膜的异常血管，且与FFA上表现出的渗漏点相互独立。进一步，有研究表明伴有黄斑区扁平不规则PED的慢性CSCR患者在手握实验的应激状态下进行OCTA(stress OCTA)检查能够提高扁平不规则PED下CNV的显像率，这可能与该状态下CSCR患者血压及眼压升高但脉络膜血流调节不良有关[49]。OCTA对于鉴别新生血管发生的位置具有极大的优势，除了CNV，最近有研究利用新的3D OCTA技术观察到CSCR并发视网膜新生血管(RNV)的病例[50]。但是，有研究指出FFA仍然是发现新生血管的金指标，尤其是在治疗无效的患者[51]。

近年来，有研究者提出基于多模式影像，诊断PNV须同时具备以下四个标准：(1)存在CNV；(2)EDI-OCT 或 SS-OCT显示双眼黄斑下脉络膜厚度均≥200 μm；(3)双眼均没有Drusen或仅有非广泛性(总面积直径≤125 μm)的硬性玻璃疣(直径≤63 μm)；(4)CSC或PPE的特征性表现，即脉络膜血管渗透性升高(在ICGA中期局部强荧光)或独立于CNV的RPE异常(颗粒样低自发荧光伴散在明显高荧光斑的局部区域)，1型CNV下方脉络膜血管扩张或增厚，或有CSCR病史。而CNV患者如伴有广泛硬性或软性玻璃疣[包括中等(直径≥63 μm并且<125 μm)及较大(≥125 μm)玻璃疣]、网状假玻璃疣、局灶性色素沉着或地图样萎缩者均应考虑是nAMD[52]。

4 并发CNV的CSCR相关治疗

4.1 抗VEGF在过去十年中，抗VEGF治疗成为AMD相关CNV的一线治疗方法，抗VEGF药物治疗能够有效减少SRF并收缩CNV。2015年,Chhablani等[53]证实使用抗VEGF药物玻璃体内注射能安全并有效地治疗CSCR继发CNV。同时，Padrón-pérez等[54]使用抗VEGF药物治疗18例 PNV患者发现，与不治疗组相比，治疗组黄斑下脉络膜厚度从317.7 μm 显著下降至 266.9 μm，但随访12个月，治疗组患者矫正视力无显著改善。

目前尚不清楚CSCR继发的CNV或PNV是否需要与治疗AMD类似进行3次负荷给药，或者甚至可能需要更多次的负荷注射。Schworm等[55]分析了患者在连续注射3次与注射6次抗VEGF药物后视力及黄斑中心视网膜厚度变化，结果表明，第6次注射后中央视网膜厚度明显降低(P<0.01)，而视力明显改善；随着注射次数的增加，PED平均垂直径、水平径以及PED最高点高度都有所降低。说明对于继发于CSCR的CNV，给予连续6次抗VEGF注射治疗是有效的。Cho等[56]纳入205例患者，其中22例为PNV，183例为伴有CNV的AMD，每月1次抗VEGF注射 (阿柏西普2.0 mg/0.05 mL，雷珠单抗0.5 mg/0.05 mL)，负荷3针，SRF存在时重复注射，结果显示两组间BCVA或对比敏感度改善情况均无明显差异。Matsumoto等[57]也得出上述研究结果，但是，PNV患者需要重复注射的次数较少，黄斑区脉络膜厚度下降更显著。 Azuma等[58]单针注射阿柏西普或雷珠单抗治疗PNV，1个月后进行评估，结果表明两组矫正视力无统计学差异。

不同抗VEGF药物对CSCR伴发CNV治疗有无差异也在观察中。Jung等[59]在54例PNV患者中比较了阿柏西普和贝伐单抗三针负荷治疗的有效性，发现阿柏西普组黄斑下脉络膜厚度下降更显著，液体完全吸收率更高；但是，两组BCVA改善及CMT下降情况相似，3个月后对贝伐单抗无应答者转换为阿柏西普，其中 86.7%液体完全吸收，对阿柏西普或贝伐单抗无应答者使用PDT治疗，3个月后液体均吸收，并且在随访的1年中未见SRF复发。在PCV的相关研究中，有研究认为当脉络膜厚度大于267.5 μm时，抗VEGF治疗效果不佳[60]，在CSCR继发CNV的研究中提示患者增厚的脉络膜经过治疗后厚度变薄。但能否将脉络膜厚度超过267.5 μm作为抗VEGF治疗是否有效的预测指标，还有待进一步研究。

4.2 PDT传统的PDT治疗是通过光敏剂的非热性光化学反应造成血管闭塞，达到破坏CNV的目的，同时PDT能诱导脉络膜渗透性降低减少脉络膜厚度。Pang等[61]首次报道应用PDT来治疗PNV，使用标准量治疗后SRF中度改善，随后患者都接受了抗VEGF治疗。Peiretti等[62]对34例慢性CSCR继发CNV患者进行回顾性分析，患者分别接受了全剂量 PDT、单独抗VEGF，随访12个月的结果表明，两组患者的BCVA在治疗前后均无明显差异，但治疗后PDT组患者黄斑中心凹厚度下降更显著。有研究者使用OCTA对比cCSCR继发CNV患者治疗前后CNV的变化，结果表明，经过半量PDT治疗后6个月，患者的BCVA明显提升，SRF明显减少，CNV面积也有所减少，但治疗前后CNV的血管密度未见改变[63]。对于难治性PNV，Lee等[64]进行PDT治疗，结果显示，28例患者在半年内至少接受过4次抗VEGF治疗但SRF及视网膜层间液体持续存在者，PDT治疗随访3个月后，85.7%液体完全吸收，BCVA明显提高(P=0.04)，黄斑下脉络膜厚度显著变薄(P<0.001)，1年时60.7%患者未出现液体再次积聚，96.4%患者的BCVA提高超过0.3 logMAR。也有研究观察了半光照能量PDT(Half-fluence PDT)联合抗VEGF药物治疗慢性CSCR继发CNV的疗效，该研究将PDT治疗中的照射能量由50 J·cm-2降低为25 J·cm-2,以减少对于RPE层的损害，纳入研究的所有患者均给予单抗类抗VEGF治疗1次后联合半能量PDT治疗，所有患者进行为期1年的回顾性研究，结果显示，患者接受联合治疗后视力均提高，黄斑中心凹厚度较治疗前减少，同时没有发现与治疗相关的不良事件发生[65]。

4.3 其他治疗方法近年来，阈值下微脉冲(SML)被 PACORES (Pan-American Collaborative Retina Study) 等推荐可以作为PDT治疗CSCR的替代方法[66-67]。SML在RPE细胞内与色素颗粒作用产生较高温度,能够避免对感光细胞的损伤，其确切的作用机制尚未完全了解，可能与SML刺激RPE新陈代谢、改善其功能有关，同时可能抑制了VEGF产生并提高抗血管生成因子表达[68-69]。因此，SML可能在PNV的治疗中发挥作用[70]；另外，热氩或半导体激光可能可以用于黄斑外PNV的治疗，但尚未见相关研究报道。经瞳孔温热疗法也可作为二线治疗方法，该治疗应用波长810 nm的激光主要作用于脉络膜，可以有效治疗肥厚型脉络膜疾病[71]，但未见相关报道，因此其作用尚未能被证实。

5 小结

CSCR 伴发CNV近年来被归类于脉络膜肥厚谱系疾病，常被漏诊或误诊，目前对该病的病理机制也尚未完全了解。及时诊断cCSCR 伴发CNV对于确定正确的治疗策略和视力预后具有重要的意义。目前，其主要的治疗方法仍然是采用类似于AMD并发CNV的抗VEGF药物玻璃体内注射，施行“3+PRN”的治疗策略。PDT对于抗VEGF治疗无应答的患者能够有效帮助SRF的吸收，半剂量光照强度PDT，PDT联合抗VEGF等治疗方法也显示对于患者视网膜脉络膜形态及功能的改善有效。更多借助多模影像学特征作为生物标记来分析CSCR伴发CNV对不同治疗方法反应情况的研究需要进一步开展。

综上，CSCR继发CNV的相关研究还在继续，期待未来在多种模式眼底成像技术的帮助下，对 CSCR伴CNV的发病机制、病理特征、影像学特征及预后因素进行更多地深入分析，以确定相应的治疗方案，使这类患者获得更好的视功能。