光环境与近视发病机制研究进展△

范 晶 丁芝祥

2016年，Holden等[1]估计全球近视患病人数为14.06亿(占全球人口的 22.9%)，并预测，到2050年近视人数将达到47.58亿(占全球人口的49.8%)，高度近视人数将达到9.38亿。2020年，我国儿童青少年总体近视发病率为52.7%,近视大流行的原因目前仍不清楚，但近视持续进展增加了视网膜脱离、视网膜脉络膜萎缩、视神经病变等眼部疾病的风险[2]。在现代，由于智能手机、计算机等电子产品的普及，人们更倾向于更多时间待在室内，而在户外活动的时间较少，光环境的改变可能与近视的患病率密切相关。不同地点和种族的纵向数据显示，户外活动可以预防近视的发生[3]，户外活动时间越长，患近视的概率越低[4]。而对于那些已经近视的患者来说，这种影响仍然是有争议的[5]，保护因素和机制有待商榷。不同类型的光环境差异引起了许多研究人员的注意并进行了相关实验，结果表明，光环境与近视有一定的相关性[6-7]。本文总结了光环境与视网膜中多巴胺(DA)分泌、近视之间的关系及相关机制，为进一步阐明近视的发病机制、探索近视防控提供参考资料。

1 光环境与视网膜DA信号

在以前的研究中，视觉信息和图像被投射到视网膜上，以诱导正视化，使屈光力与眼球的轴向长度相匹配，以便在早期发育过程中产生清晰的视力和图像[8]。视觉系统可以在不同的照明水平上优化视觉，不同光感受器路径互补激活，并通过缝隙连接调节内部视网膜，增强DA和一氧化氮(NO)释放，或者限制视网膜中几种不同类型细胞之间的连接。自1989年有学者首次发表关于DA与眼睛生长之间的联系以来[9]，越来越多研究者发布了DA在视网膜中对抗近视的发展，在控制近视的主要假设中，“光假说”即DA拮抗近视发展已得到许多研究者的支持。研究表明，户外活动、强光可能通过DA介导的机制抑制近视的发展[10-11]。

DA是一种存在于无长突细胞和网状结构细胞中的视网膜神经调节剂，是明适应的化学递质,调控和编码视觉信号，参与并通过视觉控制眼睛生长的信号级联反应[12]。在大多数物种中，DA的合成和释放是昼夜节律的：白天高，晚上低[13]，并介导优化白天视力。DA具有抑制眼球增长的作用，视网膜DA的合成和释放被证明随着光照的增加而增加，这种合成和释放可能会抑制近视的发展[14]。Ke等[15]检测暴露于不同光照条件下的大鼠R28细胞中所有五种不同类型DA受体的表达，结果表明，环境光照可能直接调节DA受体的表达，从而促进眼细胞DA能通路的激活。因此，进一步了解光环境与视网膜内DA的关系对于近视的防控非常重要。

2 光环境与近视

2.1 户外活动与近视已有较多研究表明增加户外活动可以有效预防和延缓近视的发展： He等[16]对一年级儿童进行随机试验，干预组每天增加40 min户外运动时间，3年后发现近视发生率比未干预组低37%；Wu等[3]以学校为基础进行了一项随机干预对照试验，结果发现，延长户外暴露时间使近视发生率降低54%，同时发现在校外时间较长的同学与对照组相比近视度数和眼轴长度增长减少；Zadnik等[17]的研究也表明，每周14 h的户外活动可以降低孩子近视的风险；Sherwin等[18]研究发现，每周每增加1 h的户外活动时间，近视的发病率就会降低2%，一般来说，建议每天户外曝光量约为2 h[19-20]。李静一等[21]发现，户外活动和0.1 g·L-1阿托品眼液滴眼均能有效控制学龄期儿童眼轴增长和近视度数增加。Dharani等[22]和Norton等[23]报道，室外的照度水平在晴朗的天气(30 311～278 919 lux)高于阴天(3896～7559 lux)，与室外的照度水平相比，人类体验到的室内照明通常不到1000 lux,而且往往要低得多，在100～500 lux的范围内，这远远低于白天户外经历的光照水平。照度对正视化机制的影响可能会形成一个连续体，从促进近视发展的暗视和低明视光水平，到影响屈光发育的高照度水平，使眼睛保持轻微远视，这种远视可能会为随后的近视发展提供一种保护性储备。户外活动对近视的保护机制很复杂，人们进行动物和临床研究发现部分是通过光对视网膜DA产生和释放的刺激作用来实现的[3,24]。

2.2 光照时间与DA的动态平衡众所周知，视网膜DA的合成随光照时间增加而增加[25]，并且可以通过增加光照强度来刺激DA的活性[26]。Landis等[27]发现，在强光照射后，DA代谢会立即增加，但DA合成不会，从而造成DA整体水平的滞后。长期光照后对强光适应，使DA的合成和代谢达到动态平衡。Landis等[28]测量了儿童配戴可穿戴光传感器在不同照明条件下度过的时间，首次发现在近视儿童中，暗光暴露明显更多。昏暗的光线和视网膜中潜在的视杆信号机制可能在人类近视的发展中发挥作用。这一机制是否也使用DA信号尚不清楚。Ren等[29]对小鼠进行2周形觉剥夺后，发现小鼠视网膜中DA水平下降，并且与近视的发展有关。Nickla等[30]评估了DA的日间释放模式，在双眼无限制视力、持续散焦或形觉剥夺的雏鸡中，所有眼玻璃体中DA代谢物3，4-二羟基苯乙酸(DOPAC)水平都有日变化，近视或远视散焦或形觉剥夺引起的视觉改变在眼睛反应的早期阶段会减少视网膜DA的释放。未来需要研究视网膜DA节律在眼睛生长的视觉调节中的影响和光照、生物钟等其他条件相互作用，为近视防控寻找最佳方案。

2.3 光照强度与近视在晴朗的户外，阳光直射时的光照水平可达130 000 lux，阴凉处的光照水平约为15 000 lux。Lanca等[31]发现，荧光灯照明下的照度水平和窗户上的自然光均在112～156 lux之间波动。光强度显然是室内外环境中不同的因素。Yang等[32]进行临床随机试验发现，儿童在相对较弱的光线下进行户外活动，如在走廊或树荫下，也可有效预防近视。阳光暴露与儿童近视进展和眼轴延长有关，并且阳光暴露对早发性近视预防和干预有保护作用。Read等[33]通过手腕上配戴的光传感器在18个月的时间内测量儿童平均每天的光曝光量，结果显示，每天暴露在3000 lux以上(通常户外的光照水平)40～70 min的儿童比那些每天只暴露20 min的儿童眼球轴向生长要少。Norton 等[23]用动物模型研究屈光状态与光照条件的关系，发现弱光(1～50 lux)和黑暗(<1 lux)有利于眼轴长度的延长，如果没有角膜变化，则会导致近视。然而，强光(1000～2800 lux)会延迟近视的发生和发展。这种效应可能是强光通过视网膜 ON 通路中DA D1受体活性增加的结果[10]。一些使用鸡[24]、树鼩和恒河猴[34]等动物模型的实验表明，强光可以减少由形觉剥夺性近视(FDM)或透镜诱导性近视(LIM)引起的近视， Landis等[35]发现，增加小鼠内源性DA合成和释放，可防止小鼠近视。这些保护作用归因于视网膜DA水平增加和DA受体激活。

Landis等[27]使用小鼠近视模型研究了三种光环境发现：(1)暗光(1.6×10-3cd·m-2):隔离了视杆通道，发现低亮度与视觉敏锐度降低和视觉模糊增加有关[36-37]，这是导致近视发展的因素，推测暗光可能会增加近视的易感性；(2)中间光(16 cd·m-2)：同时激活视杆通道和视锥通道，结果显示增加了近视位移，并导致眼轴长度显著增加，可能是由于调节眼睛生长的信号分子(如DA)不能有效释放；(3)明光(4.7×103cd·m-2)：用于刺激视锥细胞，明亮的光环境可以减缓儿童近视和诱导的近视动物模型近视的进展[38-39]。当视网膜暴露于不断增加的照度水平时，DA的周转率会增加，杆状光感受器在持续强光条件下活跃[40-41]。因此，视杆感受器刺激和视杆介导的DA释放可能参与对近视发展的抑制作用。最近的一项研究表明，杆状光感受器的激活是视网膜中DA释放的唯一原因[26]，它既协调了低强度的抑制信号，又在非常明亮的光强度下驱动了DA的释放。Landis等[28]测量了 102 名儿童使用可穿戴光传感器在工作日和周末在暗视 (<1 lux)、中视 (1～30 lux)、室内明视 (>30～1000 lux) 和室外明视 (>1000 lux) 光下的时间，他们发现由昏暗的光线照射刺激的杆状通路在人类近视的发展中也很重要。然后，他们建议使用环境光预防近视的最佳策略包括昏暗和明亮的光线照射。综合考虑，以上结果表明，不同光环境能通过激活不同的视网膜通路对屈光性眼睛的生长产生不同的影响。

2.4 不同波长光与近视

2.4.1 紫光进入眼内的光线分为可见光(380～780 nm)与不可见光，根据国际照明委员会的国际照明词汇，可见光的下限被定义为360～400 nm，与紫外区域的上端重叠[42]，这个范围是可见的紫光，但也被认为是紫外线[43]。我们社会上提供的一些防紫外线产品，如防紫外线眼镜、护眼玻璃窗，其范围为360～400 nm，虽然紫光的范围是可见光，但是由于紫外线防护就成为了现代社会中缺失的光成分。Hecht等[43]发现在小鸡近视模型中， 360～400 nm的紫光抑制了近视，上调了已知的近视保护基因早期生长反应因子1(EGR1)。Schaeffel等[44]证明了暴露于620 nm红光的小鸡中视网膜DA水平的最小变化，与白光相比，紫光中视网膜DA释放的趋势更高。 Ofuji等[45]报道1例因使用紫光透光眼镜而使眼轴长度缩短和脉络膜增厚的病例。Torii等[7]将配戴单眼负镜片和漫射器处理后的小鸡暴露在非常明亮的紫外线(360～400 nm，1116～1349 lux)下，发现近视度数降低。Torii等[7]对比了近视儿童配戴紫光受阻和紫光投射两种类型的隐形眼镜，结果显示紫光透射隐形眼镜能抑制近视进展。这表明通过框架眼镜和隐形眼镜传输的紫光越多，近视进展越慢。Torii等[46]回顾比较了25岁以上成年高度近视患者在非紫光透射和紫光透射的有晶状体眼人工晶状体植入术后5年，发现非紫光透射的有晶状体眼人工晶状体植入术后的高度近视患者近视度增加了近2倍，眼轴长度增加了近4倍，结果表明，紫光对高度近视的成年人可能有抗近视作用。Wang等[47]将近视模型的小鸡暴露于紫光中，发现紫光减少了剥夺性近视并刺激了视网膜DA释放，但是DA的释放和代谢方面存在波长依赖性差异。

阳光中的短波紫外线是皮肤癌、翼状胬肉和白内障的公认危险因素，所以人们倾向于避免紫外线照射，但是小于360 nm的紫外线不能穿透角膜和晶状体，从安全性和疗效来看，360～400 nm的紫光是控制近视最理想类型的光，预计不会有太大的副作用，因为紫光是维持人类自然阳光的固有部分。所以，在现代社会中，360～400 nm的紫光照射可以作为控制近视的预防策略。我们现代的生活方式中缺少紫光，导致了EGR1等重要近视保护基因的抑制，虽然目前需要更多的研究来证明紫光在分子水平上对近视发展有保护作用，但考虑将紫光波长作为近视保护因子对人类健康有潜在益处，允许紫光照射到我们的生活中是防止近视发展的关键问题，但对紫光进行安全、详细评估是必要的。

2.4.2 蓝光大多数脊椎动物在可见光波长范围内，短波长(蓝色)比长波长(红色)更接近角膜2～3 D，在包含广谱波长的视觉环境中，如果眼睛是远视，图像中的蓝色波长会比红色波长聚焦得更好，并且蓝色波长的图像对比度会大于红色的图像对比度。如果正视化机制使用该信息作为信号来调节轴向伸长率以减少屈光不正，则图像对比度将改变，从而在正视度数下，将实现短波长与长波长的图像对比度的平衡。纵向色差(LCA)是由光的色散引起的，这会导致短波长光被折射不同的量，最终造成波长散焦[48]。LCA的量在整个视网膜表面(从中心到外围)相对恒定，并且其大小在个体和物种之间都相对恒定。Johnson等[49]观察到，在短波长蓝光(430 nm)下饲养的雏鸡，随着眼球轴向生长的减少而变得更加近视。树鼩视网膜已被发现含有固有感光性视网膜神经节细胞的黑色素。Gawne等[50]对幼年树鼩进行研究发现，闪烁的蓝光会产生近视，而稳定的蓝光可以实现正常的正视化(尽管变异性增加)。但是进一步的研究发现[51]，经蓝光处理过的树鼩屈光状态首先转向远视，经过正视，最终变成近视。窄带蓝光消除了树鼩LCA的反馈，而LCA可能是维持正视所必需的,在窄带蓝光下，树鼩失去了通过反馈机制检测离焦的迹象能力。因此，很明显，长时间剥夺动物特定的波长会干扰正视化过程。Yoon等[52]在短波长蓝光(464 nm)下，幼龄树鼩的正视率正常，但青春期树鼩在长时间暴露后玻璃体腔深度开始减小。对此的一种解释是，具有双色视觉的树鼩眼能够在单色光中使用彩色信号，而不是波长散焦信号。Rucker等[53]发现，当眼暴露在缓慢变化的亮度对比度中时，富含蓝光的光源可以防止近视眼的生长。Zhao等[54]发现，配戴蓝紫色滤光镜片的青少年与配戴普通眼镜的青少年相比，在明亮条件下提高了低频和中频对比敏感度，并改善了调节能力。它们有效地缓解了视疲劳，没有严重的不良反应，具有临床应用潜力。光源的光谱含量会影响眼球轴向生长和光线折射，特别是在光被调制的情况下。在等光照条件下增加蓝光成分的强度，使眼睛能够检测到较短的蓝光焦距，平衡所有三种锥体类型的对比度，这有助于减缓眼睛的生长和减缓近视的发展。

2.4.3 红光诱导近视动物模型，并将其从诱导性近视中恢复，发现正视化机制可以检测和响应物种在较大年龄范围内的近视屈光状态。光学模糊可能是正视化系统用来引导眼进入正视并维持正视的视觉线索，但它并不是唯一一种。正视化机制用来确定屈光不正量和符号的全部视觉线索仍知之甚少。其中，因为长波长(“红”)光比短波长(“蓝”)光聚焦到离角膜更远的地方，如果长波长(红光)聚焦在焦点上，而短波长(蓝光)失焦，这可能会发出正视化信号，即眼睛已经变得足够长或太长，该机制会延缓眼球轴向延长率。所以LCA可能被用作确定屈光不正符号的线索[55]。有许多动物模型中研究了光谱组成对屈光发育的影响。当幼年恒河猴戴上红色滤光片的眼镜或在红光下长大时，它们会变得更加远视[56-57]。Gawne等[58]发现树鼩的眼睛可以通过抑制轴向伸长来适应正镜，但是随着年龄的增长，它们会失去这种能力，并且发现窄带红光抑制幼年树鼩的眼轴伸长尤为明显，即使在年龄较大的幼年和青少年动物中也保持着这种效果，在完成正常正视化的青少年树鼩中用红光治疗产生远视；大多数儿童最初都能成功地正视化，直到儿童和青春期后期才出现典型的近视，但与恒河猴和树鼩不同，鸡在红光下更近视，在蓝光下更远视[59]。这些研究显示，LCA为离焦的符号和幅度提供稳态信号方面的作用，并证实了红光在正视化、减缓眼轴增长和近视发展中的重要性，但仍需进一步研究。

3 小结

综上所述，近视的发生发展受多种因素共同影响，其中光环境是重要的影响因素之一。光照时间、光照强度、光照方式以及光照长度等均会影响视网膜DA的分泌，从而影响近视的发生与发展。近视的发病机制目前尚不明确，仍需今后不断地探索与研究。