复发性支架内再狭窄的研究进展

袁晓航 冯欢欢 高磊

(1.中国人民解放军总医院第六医学中心心血管病医学部，北京 100048； 2.中国人民解放军总医院第一医学中心急诊科，北京 100853)

2018年中国冠心病患者平均植入支架1.46个，且随着时间的发展有增多趋势[1]。虽然支架技术在不断迭代发展，但支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)的发生率仍占经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的10%左右[2]。欧洲指南[3]建议使用药物涂层球囊(drug-coated balloon，DCB)或重复使用药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)进行治疗。就目前临床情况而言，与裸金属支架和第一代DES相比，第二代DES明显减少了患者病变血管再干预的需要。但不管如何迭代发展，临床上ISR治疗后的患者仍存在复发性支架内再狭窄(recurrent in-stent restenosis，R-ISR)的风险[4]。因此在这种情况下，对于R-ISR的深入研究成为一项重要的任务，有望改善ISR患者术后的预后情况。然而，到目前为止，关于ISR治疗后再狭窄复发的研究较少。现对R-ISR的发生率、发生机制、危险因素、腔内影像学评估、治疗选择和现有知识的空白等方面进行讨论。

1 真实世界发生率

目前，DES支架的迭代发展极大地降低了支架内血栓形成的发生率，但DES植入后ISR的发生率却比裸金属支架高，约占6%[2]。DES与DCB是目前治疗ISR的较好选择，但目前对于二者优劣国内外还有争议，大型临床研究DAEDALUS研究[5]结果表明，DCB血管成形术和DES重复支架植入术在治疗裸金属支架的ISR中同样有效和安全，而DCB血管成形术在DES-ISR治疗中的有效性明显低于重复DES植入，但二者都无法避免R-ISR的发生。由于大型R-ISR的临床研究较少，R-ISR的发病率和流行情况目前无法确定。

在现有的DCB与DES治疗ISR的研究中，不同研究之间的再狭窄复发率有着较大差别，这可能与术者操作规范以及人群生活环境差异有关。有研究[4]表明，在DCB治疗的484例ISR患者中复发再狭窄101例，约1/5的患者发生再狭窄。在另一项对157例患者的研究[6]中发现，DCB血管成形术后R-ISR发生率为13.9%。另外，在一项大型回顾性研究[7]中报告了近2万例接受DES治疗的冠状动脉病变患者中，R-ISR发生率为1.4%。一项DES研究[8]中，55例植入第一代DES的患者中16.4%在ISR术后出现R-ISR。

2 危险因素

危险因素的预测可以对R-ISR起到很好的预防作用，目前对于R-ISR危险因素的研究较多，且多集中于临床基线特征、手术过程特点和病变本身特点等方面。

在临床基线特征方面，有研究[7]证实R-ISR大多发生于男性ISR患者，这其中可能存在一些男女差异的生物学因素以及生活习惯因素的作用。另外，与R-ISR相关的危险因素还包括高血压、血脂异常、慢性肾脏疾病和既往心肌梗死，在这些因素中高血压和血脂异常是最常见的因素[9]。在PCI手术过程与病变本身特点方面，病变长度增加和靶血管管腔较小是R-ISR的独立预测因素[4]。另外不同的冠状动脉血管这一因素也值得关注，因为也有研究[7]证明不同的冠状动脉血管发生R-ISR的风险有所不同。

R-ISR的危险因素也可能因时间不同而有所差异，Habara等[10]研究了ISR患者治疗后8个月和20个月R-ISR的危险因素，并将其分别定义为早期危险因素与晚期危险因素。非局灶性再狭窄、右冠状动脉口病变、支架直径(<2.5 mm)和狭窄直径百分比等可作为早期R-ISR的预测因素，而晚期R-ISR的危险因素除上述之外还包括ISR治疗后随访时的管腔直径和支架断裂[8，10]。在另外一项研究[11]中发现，支架扩张不足也是R-ISR的独立危险因素。因而笔者猜测一些血管壁的因素如严重钙化等导致支架扩张不充分无法贴合血管也可能是导致R-ISR的危险因素，但目前尚无这方面的研究。

另外，在ISR发生的危险因素中，冠状动脉的流体力学特别是低剪切力与ISR的发生密切相关[12]，笔者猜测R-ISR的发生过程中低剪切力也可能扮演一个重要的角色。现有研究[13]已经证明低剪切力可以激活多种信号因子，进而引起血管通透性的改变及局部炎症的发生，如低剪切力可通过增高局部三磷酸腺苷浓度，进而激活内皮表面P2X7分子及其下游炎症因子而促进支架边缘局部炎症的发生发展，但目前的研究还未系统地评估ISR和R-ISR的各种流体力学预测因子。炎症在原位斑块与ISR斑块二者的发生发展过程中也起到重要的作用[14]，R-ISR靶病变处在最初放置支架前就已经存在原位的局部炎症，使用支架可能有加剧局部炎症进而导致ISR甚至R-ISR的风险，但目前也无相关的研究证明。另外，关于在R-ISR斑块发生发展过程中生物学因素起到的作用，目前国内外也无相关的分析研究。

3 腔内影像学评估

目前冠状动脉造影为临床上评估冠状动脉结构和指导PCI的常用技术，但冠状动脉造影的图像为二维管腔影像，无法准确评估三维血管的具体结构，所以需要腔内影像学这类技术给予术者更加直观的指导。以光学相干断层成像(optical coherence tomography，OCT)与血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)为代表的腔内影像学技术可以提供关于血管壁组织结构和斑块特征等重要信息。《2018年ESC/EACTS心肌血运重建指南》推荐使用腔内影像学指导ISR的优化治疗[3]，且目前ISR的分型主要采用在造影下的分型，即Mehran分型，但此种分型是基于裸金属支架内发生的ISR所做出的分类，在指导治疗方面有一定的局限性，无法根据斑块的性质来指导精准的治疗方案。Waksman等根据DES-ISR机制的腔内影像学特点提出了新的分型，对临床治疗起到了重要的指导意义，同时也是腔内影像学对于ISR治疗进展做出的巨大贡献[15]。

R-ISR的主要原因是内膜过度增生和支架机械因素。IVUS和OCT都可以很好地识别各种再狭窄的机制，并使ISR患者获得较好的收益[16]。大型临床研究iOPEN-ISR研究[17]结果表明，在1 522例ISR患者中，IVUS引导下的PCI与1年主要不良反应的发生率较低相关。而OCT因其高分辨被称为“光学活检”，它能更精确地显示病变部位血管的微观组织结构。且OCT是检测支架内新生动脉粥样硬化的金标准，它可以提供脂质含量、巨噬细胞聚集和其他斑块特征等信息[18]。而新生动脉粥样硬化容易发生在第一代DES植入的早期，是导致晚期ISR和晚期支架植入失败的重要原因[19]。综合来讲，IVUS和OCT图像可以很容易地检测出支架的新生内膜增生、支架扩张不足、支架贴壁不良或支架边缘问题等[20]，所以腔内影像学可以在早期更好地预防R-ISR的发生发展。因此，IVUS或OCT应该用于指导ISR及R-ISR的治疗，帮助术者在术中及术后对靶病变做出合适的治疗决策。

4 治疗

关于R-ISR的治疗，目前还无明确的专家共识给予指导。先前的研究表明支架扩张不足、错位、支架断裂、炎症反应及内皮功能不全等易导致R-ISR，因此这些导致R-ISR的机制可以是生物的、机械的，如何针对这些病因进行有针对性的治疗成为R-ISR治疗的一个难点[21-22]。使用腔内影像学(IVUS/OCT)既有助于检测预先存在的机械问题，也有助于优化治疗决策。有研究[23]表明，IVUS的使用与ISR-PCI术后靶病变血运重建率降低相关(HR=0.54，95%CI0.31～0.92，P=0.02)。另外，在刚公布的LIGHTLAB研究结果中，OCT改变了88%的基于造影的PCI治疗决策。

球囊扩张与支架植入都是治疗冠状动脉病变的基本治疗方式，但单纯使用球囊处理的效果并不理想，Kubo等[24]比较了单纯球囊扩张术与重复植入DES治疗R-ISR的效果，结果发现单纯球囊扩张治疗效果不如DES，前者术后再狭窄率、主要心血管不良事件及最小管腔面积都显著高于DES，所以治疗R-ISR尽量不要使用单纯球囊扩张这一策略。

冠状动脉支架植入术是目前处理支架骨折导致的R-ISR的有效策略，而当R-ISR是由其他特殊原因引起时，DES就成为治疗R-ISR的次优方法。支架植入增加了支架的层数，恶化靶病变部位的局部环境。另外，DES的重复植入在远期会进一步缩小管腔直径，增加包括支架血栓在内的多种并发症的机会[24]。虽然目前无治疗R-ISR的共识，但欧洲血运重建报告[3]中说明，对于已两层支架的R-ISR来说DCB是较优选择。DCB治疗过程中，需对病变进行有效的预扩张之后再进行下一步的治疗，这样治疗效果较好。对于目前常用的预扩张处理无效的病变，应考虑使用旋磨和准分子激光等治疗，但是这些特殊的预处理会增加冠状动脉夹层和穿孔等并发症的风险。虽然DCB治疗减少了重复植入支架所带来的缺点，甚至DCB扩张术后长期双抗血小板治疗的需求也有所降低，但笔者团队总结临床上的实际情况初步发现，对于首次治疗时已使用DCB处理的R-ISR患者来说，再次用DCB治疗并不是最优的选择，这个假设需要将来设计前瞻性研究来证实。

目前，对于其他一些治疗策略，如振波球囊、生物可吸收支架及冠状动脉旁路移植术等，国内外还无应用于R-ISR治疗的研究。

5 结论

R-ISR是一种血运重建晚期失败的表现，随着目前临床上心血管疾病患者支架植入的增加，R-ISR也会越来越常见，但目前对于R-ISR的研究还较为缺乏，特别是国内。临床上对于R-ISR的认识很大一部分来源于ISR的研究结果，尽管二者很多方面的表现类似，但在治疗及危险因素方面并不完全一致，根据临床经验总结出的有关R-ISR的推测假设都需要进一步的大规模、前瞻性研究来评估它们的真实性。