针灸调控突触可塑性防治阿尔茨海默病研究进展

张 师，王亚军

(甘肃中医药大学 针灸推拿学院，甘肃 兰州 730000)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又称早老性痴呆，是一种因中枢神经系统发生进行性认知功能损害和记忆力缺损而导致的退行性疾病[1]。相关研究发现，大脑皮层和某些皮质下区域的突触和神经元丢失所导致的突触可塑性在阿尔茨海默病的病理进程中扮演着重要角色[2]。突触可塑性(Synaptic plasticity)是指神经元及突触部位的某些蛋白、神经递质、离子和信使等发生了物理化学变化，进而使突触数目、结构和功能发生改变的一种特性[3-4]。其主要包括突触结构可塑性和突触功能可塑性两种[2]。作为学习记忆神经途径中的关键环节，近年来突触可塑性常被选为AD防治的调控靶点[5]。

近十年来针灸不断被应用于阿尔茨海默病的研究及治疗[6]。然而针灸影响突触可塑性进而防治AD的确切机制尚不明确，其内在规律仍有待进一步阐明，故笔者通过检索、整理近十年来针灸调控突触可塑性防治AD的研究文献并进行综述，以期为今后针灸防治阿尔茨海默病的实验研究和临床治疗提供参考。

1 突触结构的可塑性

突触结构的可塑性主要包括突触相关蛋白的变化和突触超微结构的变化两大部分。

1.1 突触相关蛋白的变化

1.1.1 突触素(Synaptophysin，SYN) SYN是一种参与完成突触小泡和突触前膜二者融合的突触囊泡蛋白，为目前研究突触再生和重塑能力最常用的指标之一[7]。近年来基于SYN的针灸防治AD的相关研究日益增多，王一婧等[8]研究发现，针刺可通过增加SAMP8海马突触素的表达来治疗阿尔茨海默病。牛文民等[9]使用嗅三针升高大脑边缘叶神经元突触素蛋白含量来强化AD模型大鼠的学习、记忆及认知能力。

1.1.2 生长相关蛋白-43(Growth associated protein43，GAP-43) GAP-43是与突触受损或再生紧密相关的突触蛋白，其含量升高可以使突触再生及其数量增多[10]。王颖等[11]通过电针良性诱导突触可塑性以提高AD大鼠的认知和记忆功能的实验，发现被电针后的AD大鼠海马区的GAP-43蛋白含量明显增多。

1.1.3 突触后致密物-95(Postsynaptic density protein-95，PSD-95) PSD-95是突触后致密区含量比较丰富的骨架蛋白，其主要借助于相关受体与信号分子结合形成的信号复合物来调控突触，在突触可塑性方面影响重大[12]。李斐斐等[13]在电针对SAMP8小鼠的神经元突触的影响的实验中发现电针可以使海马CA1区的PSD-95蛋白含量升高。

1.1.4 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙(α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole propionate，AMPA) AMPA受体可以通过诱导和维持突触长时程增强(LTP)、长时程抑制(LTD)来调控认知功能，一旦其表达异常，认知功能将随之受累而发生障碍[14]。因此以AMPA受体为基点防治以认知功能障碍为主要症状的AD不失为一种治疗蹊径。刘若兰等[15]通过电针干预AD大鼠升高相关蛋白GRIP1、GRIP2含量的方式，实现了AMPA受体在突触后膜上更多表达，从而改善AD大鼠认知障碍的相关症状。

1.1.5 N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA) NMDA是突触后致密物中的一种离子型谷氨酸受体，其可通过诱导LTP形成影响突触可塑性，从而决定学习和记忆能力[16]。熊殷艺等[17]研究发现针刺可通过增强海马神经元NMDA受体的表达影响突触可塑性，从而增强AD大鼠的学习记忆能力。

1.1.6 脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF) BDNF是调节海马突触可塑性和记忆储存的关键物质[18]。相关研究表明，BDNF和Ca2+的活动对于唤醒沉默突触非常关键，而前者更是被认为是针灸促突触可塑性发挥的重要机制[19]。林瑶等[20]研究证实，用艾灸治疗SAMP8小鼠能使海马区突触可塑性相关蛋白BDNF等的表达升高从而起到抗老化效果。

1.2 超微结构的变化

突触超微结构的变化主要包括以下几个方面：①突触连接的形成与消退；②突触各种亚细胞结构的相关变化；③突触接触区活性区面积和数量变化；④突触界面结构参数的变化等。相关研究表明，大脑海马区的学习记忆功能与这些方面都有着密切联系，王慧等[21]研究发现电针治疗AD大鼠能提高大鼠海马穿孔突触百分数、突触界面曲率，增加突触后致密物的厚度，降低突触间隙宽度，改善其记忆障碍。加吾拉·阿不力孜等[22]研究发现电针可能使突触前后膜变清晰、间隙缩窄以及突触小泡增多，使突触间传递效率提高，进而延缓痴呆发展。

2 突触功能的可塑性

突触功能的可塑性主要是指突触的传递效率，包括长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)两种形式[23]。在学习记忆过程中，LTP和LTD均扮演着重要角色，前者的功能以合成和存储新记忆为主，而后者的功能则是对记忆进行整理、遗忘，并调节LTP[24]。研究发现针灸在诱导LTP和LTD的形成中作用突出，沈梅红等[25]在电针治疗AD大鼠实验中，发现电针可以增加海马兴奋性突触后电位斜率、群发电位(PS)峰值和PS峰面积，诱导LTP增强，进而促进AD大鼠的学习能力。熊殷艺等[17]研究发现针灸SAMP8小鼠可以诱导LTP的形成，影响突触可塑性，改善其学习记忆。

3 针灸防治AD效应因素

3.1 穴位

阿尔茨海默病属于中医“痴呆”范畴，病位在脑，病机为“髓减脑消，神机失用”，其中医治则常以“补虚泻实，补肾填髓”为主[26]。笔者统计近十年与“针灸调控突触可塑性防治AD”有关的研究文献后，发现使用频率较多的穴位为“百会穴”“肾腧穴”“足三里”“大椎”等，其中“百会穴”更是为大多数研究针灸防治AD的研究者所青睐。《素问·脉要精微论》云：“脑为髓之海，其输上在其盖。”[27]此“盖”即百会穴(GV20)。研究发现，针灸位于人之巅顶的“百会穴”能改善脑供血，是调节脑功能的首选[28]。在搜集的相关研究文献中，笔者亦发现最常用的配穴组为“百会-肾俞穴”“百会-大椎穴”“百会-涌泉穴”“百会-足三里穴”等，其中“百会-肾俞穴”组的使用频率最高。

3.1.1 “百会-肾俞穴”组 “肾俞穴”(BL23)乃肾的背俞穴，属膀胱经，有壮阳滋阴、补肾开窍的功效。《灵枢·经脉》：“膀胱足太阳之脉……上额交巅。其直者，从巅入络脑。”[29]因此将此穴与百会穴相配，使膀胱经与督脉巅顶相会，发挥补脑填髓的作用。“益肾调督”针法干预AD小鼠的研究发现，百会与肾俞穴相配能共奏补肾醒脑之效，从而提高AD小鼠空间记忆和学习能力[30]。

3.1.2 “百会-大椎穴”组 “大椎穴”(GV14)，是“诸阳之会”，可以“通调头部气血”，常用于治疗与脑、脊髓相关的疾病。大椎与百会穴同属督脉，同时取两穴可发挥督脉的益脑髓调神志的功效。王婧吉等[31]发现艾灸督脉组穴可以改善阿尔茨海默病大鼠的大脑认知功能。

3.1.3 “百会-涌泉穴”组 “涌泉穴”(KI1)，属足少阴肾经(KI)，肾主骨生髓，而脑为髓之海，故其有“养肾益精、生髓通窍”之效[32]。位于足底之心的涌泉穴如《针灸甲乙经》中的“忽忽善忘，涌泉主之”所言能治疗痴呆[33]，其与位于头之巅顶的百会穴相配，更可交通上下经气，共奏调神益智之效。孙赫楠等[34]通过针灸百会、涌泉穴治疗AD的临床研究发现，百会、涌泉二穴对防治AD有效。

3.1.4 “百会-足三里穴”组 “足三里穴”(ST36)，属足阳明胃经(ST)，为强壮保健要穴。《素问·玉机真脏论》：“五脏者，皆禀气于胃，胃者，五脏之本也。”足三里能升能降，为疏导胃气之枢纽[35]。足三里、百会二穴相配，能益气升阳、健脑益智。李斐斐等[13]通过电针刺激“百会”“足三里”AD模型大鼠神经元，发现针刺二穴可以发挥“填精益髓、补益气血”的功效。

虽然针灸疗法目前被广泛用于防治AD的研究中，但很少有研究将两穴组间或多个穴组间的疗效进行对比分析。电针百会-大椎穴组、百会-足三里穴组10天后的实验研究显示，两组电针产生的疗效并不相同，前组结果显示海马突触素含量明显升高，而后组却未能达到前组的效果[13]。因此后续研究可以致力于特异性穴位的筛选及配伍效应，更好地为针灸防治AD的临床应用提供选穴参考。

3.2 电针频率

针灸作为物理刺激，其产生的疗效与刺激量密不可分，而刺激量主要通过调整电针参数来实现。研究显示，不同电针参数的选择会导致不一样的可塑性效应[36]。电针参数则包括持续时间、节律、波幅、波形、频率等几个方面，其中频率的选择对突触可塑性的影响比较大[37]。笔者通过检索不同频率电针调控突触可塑性防治AD的相关研究，发现使用较多的频率有高频率50 Hz、低频率2 Hz两种，且50 Hz的防治效果优于2 Hz。张亢亢等[38]通过低中高频电针调控突触可塑性相关蛋白治疗AD大鼠，发现疗效最佳的是50 Hz高频电针组。王慧等[21]通过不同电针频率干预AD大鼠海马神经元来改变突触超微结构，发现高频率50 Hz能明显改变突触结构从而改善AD大鼠的记忆障碍。此外还有采用2 Hz或50 Hz电针百会穴和肾俞穴防治AD大鼠的研究，发现50 Hz电针可以显著增强AD大鼠突触功能的可塑性从而提高AD大鼠空间记忆能力[39]。

4 结语

本文对近十年来针灸调控突触可塑性防治AD的研究进行整理，并初步总结了与突触可塑性相关的针灸防治AD的规律。就突触可塑性方面而言，目前的研究主要涉及突触相关蛋白的表达、突触结构的改变和突触功能的调控几个方面，其中突触相关蛋白的研究较多，并且以突触前可塑性蛋白和突触后可塑性蛋白为主；就针灸角度而言，目前的研究大多数倾向于选择电针，这可能与电针的可控性和易操作性有关。穴位的选择范围比较广泛，主要以督脉、膀胱经、肾经、胃经上的补益穴位为主。此外腧穴配伍对针灸防治疾病的效果至关重要，不同腧穴配伍产生的效应可能为协同或无效，甚至可能为拮抗，因此最佳量效关系的寻找和腧穴配伍的规范化可能会成为针灸防治AD的探索方向。