含呋喃唑酮与克拉霉素四联疗法在根除幽门螺杆菌治疗中的临床效果

段娟娟，刘伟,江泳，张旭

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)是一种生存于胃内的、螺旋形、革兰氏染色阴性、尿素酶阳性的微需氧细菌，主要通过口-口、粪-口、胃-口传播，随着社会经济水平的不断提高，人们的饮食习惯也不断变化，特别是一些不良的饮食方式使得Hp感染率不断增长。据报道[1]，在一项涵盖了73个国家的大型研究中，Hp的总感染率为44.3%。Hp感染与胃十二指肠的疾病密切相关[2]，最常见的有萎缩性胃炎、消化性溃疡、功能性消化不良，严重者可致胃癌[3]。Hp感染会导致胃癌细胞中活性氧的水平升高，并通过损伤胃上皮细胞中的氧化DNA及激活多条致癌途径促进胃癌的发生，临床上根除Hp可预防和降低胃癌的发生率[4]。此外根除Hp还可有效改善消化性溃疡的临床症状，降低溃疡的复发率及死亡率[5]。2019年《中国幽门螺杆菌根除与胃癌防控的专家共识意见》[6]肯定了Hp感染是一种感染性疾病，因此临床上根治Hp也变得十分重要，根除Hp也一直是消化科较为热点的问题。由于抗生素的滥用，抗生素耐药性的增加使得该细菌的根除更加困难，考虑到世界范围内感染Hp的人数众多，特别是在发展中国家，对每个患者进行敏感性指导治疗是不现实的。因此，选择一个更合适、有效的根除方案是治疗Hp的重点。《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[7]推荐了包含铋剂在内的7种四联杀菌方案。为选择最佳的根除Hp方案，本次研究选取我院门诊确诊Hp感染的患者100例，通过对比分析呋喃唑酮及克拉霉素在Hp根除治疗中的疗效及不良反应，为临床用药提供依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年7月—2021年7月蚌埠市第三人民医院门诊体检确诊Hp感染的患者100例，按随机数字表分为呋喃唑酮组与克拉霉素组。呋喃唑酮组50例患者中，男26例，女24例；年龄18～63(41.97±13.07)岁。克拉霉素组50例患者中，男25例，女25例；年龄18～65(42.12±12.57)岁。2组患者一般资料比较(饮酒者为持续2年以上，啤酒≥750 mL/d或葡萄酒≥360 mL/d或白酒≥100 mL/d；吸烟者为近一年内或超过一年每天吸烟10支或以上)，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料的比较

1.2 纳入标准 (1)14C呼气试验 (14C-UBT)结果为阳性(该检查均于晨起空腹状态下进行)；(2)年龄为 18～65岁；(3)首次进行Hp根除；(4)患者知情，自愿参加。 排除标准：(1)进行14C-UBT检查前2周内服用过抑酸剂如质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂，前4周内服用过铋剂、抗生素及其他可能影响研究结果的中成药；(2)合并严重心、肝、肾等脏器功能不全或恶性肿瘤；(3)对阿莫西林、呋喃唑酮、克拉霉素药物过敏者；(4)未遵守医嘱服药或中途中断治疗者。本次研究已获得我院医学伦理委员会的批准。

1.3 方法 呋喃唑酮组予以雷贝拉唑+胶体果胶铋胶囊+阿莫西林胶囊+呋喃唑酮。克拉霉素组予以雷贝拉唑+胶体果胶铋胶囊+阿莫西林胶囊+克拉霉素缓释片。2组患者在治疗前1周内以及疗程结束后1周内均未饮酒。具体药物及其用量用法：雷贝拉唑与胶体果胶铋胶囊于饭前半小时内服用，阿莫西林、呋喃唑酮和克拉霉素缓释片于饭后半小时内服用。所有药物均2次/天，疗程14天。药物的单次剂量如下：雷贝拉唑20 mg(20毫克/片，1.85元/片，晋城海斯制药有限公司，国药准字H20080125)；胶体果胶铋胶囊0.2 g(0.1克/粒，0.503元/粒，山西振东安特生物制药有限公司，国药准字 H20058476)；阿莫西林胶囊1.0 g(0.25克/粒，0.067元/粒，华北制药股份有限公司，国药准字H13020726)；呋喃唑酮0.1 g(0.1克/片，0.0805元/片，云鹏医药集团有限公司，国药准字 H14023937)；克拉霉素缓释片0.5 g(0.5克/片，4.2元/片，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20031041)。所有药品的价格均为蚌埠市第三人民医院2021年7月门诊的价格。

1.4 观察指标 (1)Hp根除率：疗程结束后全部停药1月后复查14C-UBT，阴性表明根除成功，阳性则为根除失败。根除率=根除成功例数/总例数。(2)不良反应发生率：统计2组患者服药期间出现的不良反应。(3)成本效果分析：2组方案的经济效益评估使用成本-效果分析法 ( cost effectiveness analysis，CEA)进行。CEA是将成本(Cost,C)和效果(effectiveness，E)二者相联系，C代表一个疗程(14天)所用药物的总费用。E代表一种方案的治疗效果。在本次研究中，用Hp根除率作为衡量一种方案效果的指标。成本效果比值(C/E)= 完成一个疗程的药物总费用/HP根除率。C /E比值越小，说明产生单位根除效果所需的成本越低，临床上有时效果和成本不一定成正相关性，需要对增量成本-效果比(△C/△E)进行比较。在本研究中，△C=C呋喃唑酮组-C克拉霉素组，△E=E呋喃唑酮组-E克拉霉素组。比值越低，表示每增加1个单位效果所需追加的费用越低，该方案的经济效益越佳[8]。

2 结果

2.1 2组患者Hp根除率比较 呋喃唑酮组Hp根除率(96.0%)高于克拉霉素组(82.0%)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者Hp根除率比较

2.2 2组患者不良反应发生率比较 呋喃唑酮组的不良反应发生率为10.0%，克拉霉素组为18.0%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者不良反应发生率比较

2.3 2种方案成本-效果比的比较 与克拉霉素组相比较，呋喃唑酮组一个疗程需要的总费用以及C/E值明显更低，说明达到相同的根除率时，呋喃唑酮组成本更低；以成本较低的呋喃唑酮组作为对照，△C/△E结果为负值，表明随着成本的增加其疗效反而降低了。结合成本-效果象限图可知[6]，此研究△C<0,△E>0,△C/△E为负值，意味着相对于克拉霉素组而言呋喃唑酮组为优势方案。见表4。

表4 2种方案成本-效果比的比较

3 讨论

近年来，随着人们对Hp的认识越来越深入，主动要求根治Hp的人们也越来越多，临床上抗生素的不合理应用情况也较前增多。导致根治Hp面临着各种挑战，如Hp的高感染率与高耐药率、抗生素相关的不良反应以及患者的依从性。该研究纳入的研究对象为严格遵守用药医嘱且完成14 d疗程的患者，可基本排除依从性差这一影响Hp根除率的因素。抗Hp的最佳方案是指能够达到90%甚至更高的根除率的治疗方案，可接受的根除方案其根除率为85%至89%[9]。最新的研究[10-12]显示，含铋剂的四联14 d方案 (PPI+铋剂+两种抗生素)能使Hp根除率达到较为满意的结果，且能降低Hp耐药菌的产生。克拉霉素作为根除Hp最常用的抗生素之一，包含其在内的铋剂四联疗法(PPI+铋剂+阿莫西林+克拉霉素)已被证实可达到令人满意的根除率。近年来，随着其在临床上的广泛应用，其耐药率也在不断增加，引起人们对其根除Hp效果的担忧。临床上抗生素的选择应考虑局部抗生素的耐药性。质子泵抑制剂(PPI)指H+-K+-ATP酶抑制剂，能够抑制胃酸的分泌，提高胃内pH值，为抗生素发挥作用提供良好的环境。此外，PPI通过与尿素酶结合抑制其活性，发挥不可逆地抗Hp作用[13]。雷贝拉唑属于第二代PPI，基本不受CYP2C19酶的影响，研究[14]表明其安全性高、疗效好。胶体果胶铋作为一种胃黏膜保护剂，能够刺激胃黏膜上皮细胞分泌黏液，减少Hp对胃黏膜的损害。还可沉积到Hp的细胞壁上，干扰Hp代谢，进而杀灭Hp。有文献[15]显示，铋剂与抗生素联合应用有协同抗菌、杀菌作用，可提高Hp根除率，且短期内(1～2周)服用有相对高的安全性。

在本研究中，主要探讨含呋喃唑酮的四联疗法与含克拉霉素的四联疗法根除Hp的疗效，结果显示呋喃唑酮组的Hp根除率高于克拉霉素组，且差异有统计学意义。国内的最新一项研究[16]也显示，与克拉霉素相比，含呋喃唑酮的四联疗法Hp根治率较高，安全性好，且更具成本效益。另一项研究[17]也认为呋喃唑酮有更高的根除率，国内的一项荟萃分析[18]也证实了含呋喃唑酮的治疗可以达到较满意的根除率。以上研究结果与该研究的结果一致，可能与呋喃唑酮在临床上普遍较低的使用率有关。呋喃唑酮是一种硝基呋喃类抗生素，抗菌谱较广，主要通过干扰细菌还原酶代谢发挥广谱抗菌的作用，其耐药菌株形成较慢，与其他的抗菌药之间无明显交叉耐药性，即使在Hp耐药率较高的地区，呋喃唑酮仍有较好的药敏性[19]。而一项单中心、前瞻性、随机性研究[9]认为，呋喃唑酮组根除率稍高于克拉霉素组，但差异无统计学意义。说明在不同地区，不同抗生素对Hp的耐药性存在差异，以及样本量的大小也可导致结果有所区别。一项有关中国Hp耐药性特点的前瞻性研究[20]结果认为，目前国内对克拉霉素的耐药率较高，患者的年龄、性别、合并基础疾病以及地理位置与Hp对某些抗生素的耐药性有关。考虑到抗生素的耐药性特征，推荐阿莫西林、呋喃唑酮为根除Hp治疗的更好选择。

本研究中，2组的不良反应发生率相比，差异无统计学意义。2组患者在用药期间出现的不良反应均较少且为轻度，未使用药物干预，且在疗程结束后3天内症状均明显好转。Qiao等[21]研究结果显示，含呋喃唑酮和克拉霉素的四联疗法仅发生了轻至中度的不良事件，耐受性均良好，均未发生严重的不良事件，在没有对Hp进行抗生素敏感性检测的情况下，推荐含呋喃唑酮的四联疗法用于根除Hp的一线治疗。有一些学者[18]对呋喃唑酮治疗Hp感染进行了荟萃分析，结果表明，呋喃唑酮组发热、厌食等不良反应的发生率与非呋喃唑酮方案相比无显著差异。含呋喃唑酮的治疗不会增加总体或严重不良反应的发生率。李华伟[22]采用埃索美拉唑，同时联合阿莫西林、铋剂与呋喃唑酮连续治疗老年Hp阳性胃溃疡一个月，出现的不良反应主要有头晕、恶心、便秘，同时还出现谷丙转氨酶升高，但未见较为严重的不良反应，与该研究结果部分一致，说明呋喃唑酮(0.2 g/d)在根除Hp治疗中是安全、可耐受的。一些地区因对其严重不良反应的担忧影响了其在临床上的使用，在该研究中未出现较为严重的不良事件，如呋喃唑酮导致的周围神经损害，这可能与根除Hp所用抗生素的剂量小及疗程短有关。

同时，该研究显示，呋喃唑酮组患者的治疗总花费较克拉霉素组明显更低，呋喃唑酮组C/E值更小，说明含呋喃唑酮的四联方案性价比更高。在大多数地区呋喃唑酮的价格明显低于其他抗生素，基于呋喃唑酮价格低这一优势，也提示对于经济上相对较落后的地区，为了兼顾根治Hp的成本与效果，选择含呋喃唑酮的方案更经济可靠，可行性更高。

综上所述，与克拉霉素相比，含呋喃唑酮的四联方案根除率更高，不良反应发生率更低，成本效果比更佳，值得在临床上推广使用。此次研究也有一定的局限性，首先，这是一项样本量相对较小的单中心研究；其次，该研究没有对患者的教育水平、胃镜下表现等进行具体了解，这些情况也可能影响Hp的根除率。在未来的研究中，还需扩大样本量以及尽可能进行长期随访，进一步探讨其临床疗效和安全性，为选择根除Hp最佳方案提供依据。