胎盘生长因子在临床疾病诊断中的研究进展

鲍 瀛，张凤美，张 蝶 (天津市第三中心医院检验科 天津市重症疾病体外生命支持重点实验室 天津市人工细胞工程技术研究中心 天津市肝胆疾病研究所 300170)

胎盘生长因子(PLGF)最早于人类胎盘中被发现,正常情况下其大量表达于胎盘内；其次,低表达于人肺、甲状腺以及心脏内。本文从多方面总结PLGF在临床的应用,发现其在子痫前期、肿瘤、炎性反应中都发挥了重要作用,因此在临床疾病的相关研究中由于疾病类型不同PLGF表达也存在差异,这使得它成为一个非常值得继续研究的预测临床疾病的血清学指标。

PLGF是血管内皮生长因子(VEGF)家族成员,此因子分子结构是糖蛋白同型二聚体[1]。绝大多数PLGF合成自合体滋养层细胞,能够结合分布在血管内皮细胞与滋养层细胞的酪氨酸酶受体，具备自分泌、旁分泌效能[2]。PLGF分布场所以胎盘、肺脏与心脏为主,这些年一直备受多学科研究的关注。研究证实,其对血管生成具有促进作用,对滋养细胞功能具有调节作用,同时在加速肿瘤发育等方面都起到了重要作用。现就PLGF在妇产科疾病、肿瘤、炎性疾病中的研究进展进行简要综述。

1 PLGF在妇产科疾病中的研究进展

1.1异常妊娠:异常妊娠是指怀孕期间孕妇发生许多异常情况,如怀孕早期出血、胚胎萎缩、胎儿子宫内生长发育迟缓、妊娠期糖尿病等。血管生成是胎盘形成、胚胎发育和胎儿生长过程中的重要环节,受许多因子复杂调控。其中,PLGF是重要调控因子之一。Binder等[3]研究表明,在人类月经周期的分泌期中,子宫内膜分泌PLGF,这是PLGF对胚胎植入产生影响的直接证据。妊娠期,PLGF的变化趋势与胎盘绒毛膜血管网的发生、形成进程一致。孕早期胎盘尚未形成,PLGF含量低。随着妊娠进展,PLGF合成增多,胎盘血管网逐渐形成。妊娠晚期,胎盘老化,功能下降,PLGF水平也降低。临床表现为健康孕妇在妊娠5～15周PLGF水平低,妊娠15～26周PLGF表达迅速增加,妊娠28～30周达高峰,此后下降[4]。所以,通过PLGF对着床内膜和整个孕期胎盘血管的影响,决定了PLGF可以作为异常妊娠相关疾病预测和诊断指标。Joo等[5]报道指出,排除其他干扰因素,胎儿子宫内生长发育迟缓时,孕妇胎盘与外周血内PLGF表达量大幅减少,可见,PLGF表达下调与胎儿子宫内生长发育迟缓的发生有关。陈海霞等[6]研究证实,妊娠期糖尿病(DM)患者存在PLGF表达大幅上调表现,同时与此类患者并发症的出现存在联系,包括DM视网膜病变(DR)、动脉粥样硬化(AS)斑块产生等。对于生理性妊娠,PLGF起到关键影响,若妊娠任一时期PLGF表达异常,皆存在引发病理妊娠风险。Zucchin等[7]研究表明，异位妊娠患者的血清PLGF水平较正常孕妇显著降低。此外,PLGF也与胎盘早剥、葡萄胎、流产等异常妊娠密切相关。所以,PLGF可以作为异常妊娠相关疾病预测和诊断指标。

1.2子痫前期(PE)：PE是妊娠期妇女特有的疾病,多表现为高血压、蛋白尿、水肿等,它影响了5%～12%妊娠妇女的健康,是导致孕产妇及围生儿死亡的重要原因之一[8]。PE 的发病机制非常复杂,早期预测和及时诊疗对改善母婴结局具有重要意义。PLGF水平在PE患者胎盘和血清中的表达均减低。这可能是因为：当PE发生后,血管内皮细胞受损,合成的PLGF减少。所以,PE患者血清明显低于正常孕妇。提示PLGF可以作为PE的诊断指标。不仅如此,PLGF对PE的预测、鉴别和治疗监测也具有重要意义。张丽宏等[9]研究指出,通过检测妊娠期女性血液水平,当PLGF血清水平异常下降时,会介导PE形成,同时对疾病发展起促进作用。原因可能在于：PLGF表达下降,会对胎盘中血管生成产生影响,使得滋养细胞增生、分化障碍,由此造成滋养细胞浸润受阻,削弱滋养细胞侵入母体蜕膜行为,对血管重铸行为产生影响,导致胎盘浅着床的出现[10]。此外,PLGF表达下调会对血管内膜完整性与胎盘血管产生形成影响,造成绒毛内血管量下降、已形成的血管阻力太高等问题,由此降低胎盘血流总灌注量,病情加剧,对胎儿正常发育产生不利影响[11]。由此可见,PLGF对PE有诊断、预测、鉴别和治疗监测的重要意义。

2 PLGF在肿瘤中的研究现状

肿瘤系受到各类致瘤因子的刺激,机体局部组织细胞增生而产生的新生物。很长时间以来,人类在肿瘤的研究领域从未松懈。早在1968年就有人提出了肿瘤产生促血管生成物质的假说。直到1971年,有学者指出肿瘤的转移与生长依赖于血管。现在,以血管生成为靶点的肿瘤防治原则越来越受到人们的广泛重视。肿瘤的生长依赖于血液,可见在肿瘤生长方面,血管生成发挥着关键作用。若未产生血管,在肿瘤生长至一定大小时,就会受到氧不足影响而不再生长[12]。在诱导血管产生方面,VEGF的作用也很关键,PLGF属于VEGF家族,且作用显著。研究证实,在肿瘤心血管产生方面,PLGF发挥着重要的调节作用,显著影响肿瘤的形成与发展。通常情况下,PLGF只高表达于胎盘内,生理状态下其还会低表达于血管内皮细胞内,而肿瘤发生时如宫颈癌、肾细胞癌、肝癌、前列腺癌等PLGF则高表达,其表达水平与肿瘤血管生成呈正相关。He等[13]研究表明，PLGF 在宫颈癌患者的血清与癌症病灶内的表达量相较健康女性皆偏高,同时其同宫颈癌的淋巴结转移、分期分级等存在一定联系。在宫颈癌进展下,PLGF表达不断上调。原因可能为对于血管生长与癌细胞迁移浸润,PLGF具有促进作用。经研究,Takahashi等[14]提出,PLGF 在肾细胞癌患者的癌组织中高表达,而在癌旁组织中未表达。提示肾细胞癌组织中产生PLGF。Takamura等[15]的研究结果显示,就PLGF表达而言,相较正常肝组织,原发肝癌组织显著偏高。原因可能在于PLGF除了可对血管源细胞产生新血管施以刺激,同时在巨噬细胞与间质细胞生成血管生成因子方面也有所参与。此外,PLGF能够对癌细胞施以直接刺激,伤及树突细胞,由此加速肿瘤生长。崔伟等[16]采用免疫组化法,检测PLGF分别于80例前列腺癌组织、45例前列腺增生组织的表达量。结果显示就PLGF阳性表达率而言,前者为82.50%,前列腺增生组中PLGF阳性表达率为13.33%,并且前列腺癌组中PLGF表达的阳性率随着TNM分期的升高而增高。提示PLGF与前列腺癌的发生、发展有一定的联系,这可能是由于PLGF在肿瘤血管新生过程中起着重要作用。所以临床上,根据PLGF在肿瘤病理性血管生成中的作用机制,在治疗肿瘤和防止癌细胞扩散时联合应用抗血管生成药物有望作为潜在的治疗方向。但是,现在尚未发现PLGF在卵巢癌、甲状腺癌中发挥重要作用。可见,因肿瘤在生长部位与组织类型方面的区别,使得血管形成机制有所区别。

3 PLGF在炎性疾病中的研究进展

炎性疾病是非常广泛且关键的病理过程,包括疖、肾炎、痈、肺炎与肝炎等在内的体表外伤感染以及各器官多数多发病、常见病皆属于炎性疾病。炎性反应所指对于损伤因子存在血管系统的活体组织所呈现的防御性反应。血管反应为炎性反应活动的中心环节,常表现为红、肿、热、痛和功能障碍。PLGF在炎性反应中发挥着重要作用。因为血管新生是炎性疾病的关键特征,对于内皮细胞的生长与迁移,PLGF具有刺激作用,并可提高血管通透性,使得单核细胞活化、趋化,介导炎性反应活动。对于炎性疾病而言,PLGF高表达可促使各炎性介质向炎性反应处浸润,如支气管哮喘、炎性反应性肠病(IBD)、类风湿关节炎(RA)等。

经研究,Bottomley等[17]提出,自RA患者的关节滑液内可检出PLGF,同时PLGF呈高表达。这可能由于巨噬细胞通过Flt-1β/PLGF系统的刺激和内皮细胞的激活产生TNF-α和IL-6,而TNF-α和IL-6又进一步通过巨噬细胞及滑膜细胞加强PLGF的分泌,从而形成了一个恶性循环的炎性反应。研究中发现,当抑制PLGF表达时可减缓炎性反应血管的增生。IBD属于一类非特异性慢性胃肠道炎性反应病变。至今还没有找到此病的确切病机,通常认为与各因素(包括遗传、环境与微生物等)协同刺激导致肠道黏膜免疫系统呈持续活化状态相关。在此病发展下,肠道膜微血管密度不断升高,同时新生血管结构发生变化,渗透性提高。Pousa等[18]研究发现,IBD患者与正常人相比，血清中PLGF水平明显增高。提示PLGF在病理性血管生成和IBD的发病中起关键作用。Kader等[19]研究证实,对于IBD 活动期肠黏膜炎性反应活动,PLGF起到一定影响,而在缓解阶段可对血管产生施以刺激,同时对肠道损伤黏膜的修复有所帮助。所以,PLGF在 IBD 中的作用可能是双重的。一方面血管生成可促进炎性细胞的迁移、浸润,导致炎性反应持续存在。另外,新生的血管能够满足氧气与营养物质所需,由此对受损黏膜尽快愈合有利。支气管哮喘是由多种炎性细胞如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等及免疫细胞如 T 淋巴细胞共同参与的气道慢性炎性反应性疾病。以气道慢性炎性反应,气道对多种刺激因素呈现高反应性、多变性、气道重构为主要特点。支气管哮喘的发病机制目前尚未完全清楚,一般认为与遗传、气道免疫、炎性反应机制、神经调节等多种因素有关。近年来关于PLGF在支气管哮喘中的研究越来越多。 Bobic等[20]研究发现支气管哮喘患者痰液中PLGF水平要明显高于健康人,且PLGF水平与嗜中性粒细胞及淋巴细胞的数量呈正相关。进一步研究显示，PLGF不仅能诱导中性粒细胞及巨噬细胞向肺组织进行趋化、聚集、升高肺内炎性因子 IL-17 的水平,还能显著增加肺组织的水肿程度[21]。这可能与PLGF引起的炎性细胞浸润和改变血管通透性有关。所以,PLGF在支气管哮喘中发挥着促进炎性反应及气道水肿的作用。

综上所述,现已发现PLGF在多种疾病如妇产科疾病、肿瘤、炎性反应疾病中都发挥了重要作用。因PLGF表达水平存在以下作用：参与血管产生、胎盘滋养细胞增生殖,还有诱导各炎性介质向炎性反应部位浸入等。所以,在上述几类疾病中可以通过患者血清PLGF的检测,预测疾病的发生及病情严重程度,为临床早期干预和积极治疗提供依据。除上述讨论的多种疾病外,专家们还对PLGF在其他疾病中也进行了探讨,如心血管疾病、慢性肝病等。虽大多还都处在研究阶段,但PLGF水平对上述疾病的预测及发生发展规律具有一定的提示作用这是肯定的。相信通过进一步临床大量数据分析及合理统计,在相关疾病的诊断、评估与临床治疗方面,PLGF会发挥一定积极作用。