恩扎卢胺治疗前列腺癌的研究进展*

李 绪 蒲九州 刘 帅 董治龙

兰州大学第二医院泌尿外科/泌尿外科研究所（甘肃兰州 730000）

恩扎卢胺作为第二代雄激素受体阻断剂， 于2012年8 月31 日经美国食品药品监督管理局 （U.S.Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗化疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC） 患者， 于2014 年9 月10日被批准用于未接受化疗的去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC） 患者一线治疗，现已批准用于mCRPC、非转移性去势抵抗性前列腺癌

（non-metastatic castration-resistant prostate cancer，nm-CRPC）和转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）患者。 本文将结合恩扎卢胺在前列腺癌（prostate cancer，PCa）不同疾病阶段中的临床应用研究， 对恩扎卢胺治疗前列腺癌的研究进展作一综述。

一、恩扎卢胺治疗前列腺癌的药理机制

恩扎卢胺是基于PCa 模型中雄激素受体（androgen receptor，AR）过度激活机制而研发的非甾体类药物，可与雄激素竞争性结合AR，抑制AR 向核内移位，影响AR 与DNA 结合及基因转录表达。 恩扎卢胺通过靶向上述AR 通路的3 个关键阶段， 干扰共刺激分子的募集，进而抑制癌细胞增殖并促进其凋亡[1]。 相比第一代药物比卡鲁胺， 恩扎卢胺与AR 具有更高的亲和力[1]，是比卡鲁胺的5-8 倍，且没有激动剂活性[2]。 研究证实，对于是否进行过化疗[3]，和是否伴有转移的患者[4]，恩扎卢胺都具有显著的抗肿瘤活性。 Ⅰ、Ⅱ期临床试验显示出其对血清前列腺特异性抗原 （prostate specific antigen，PSA）的显著控制力，且患者对其耐受性良好[1]。

二、恩扎卢胺治疗mHSPC 患者

mHSPC 对雄激素剥夺治疗 （androgen deprivation therapy，ADT）敏感，早期接受ADT 有助于降低患者出现骨痛、病理性骨折、脊髓压迫风险。 ARCHES[5]研究是一项随机、双盲、Ⅲ期试验，入组1150 名（恩扎卢胺组574 名，安慰剂组576 名）患者，主要观察影像学无进展生存期。在ARCHES[5]研究中，恩扎卢胺联合ADT 治疗mHSPC 患者能降低61%（HR=0.39，95%CI：0.30-0.50，P＜0.001） 的影像学进展和死亡风险， 在不同前列腺体积、是否前期多西他赛治疗和不同风险分层[6]亚组中也能够显著延长影像学无进展生存时间（radiographic progression-free survival，rPFS）。 ARCHES 研究事后分析[7]显示恩扎卢胺联合ADT 治疗mHSPC 患者，可改善发生骨转移（伴有或不伴有淋巴结转移）患者的rPFS，但对出现内脏转移患者的疗效可能有限。 无论肿瘤转移情况如何， 恩扎卢胺联合ADT 治疗都能提高患者PSA 缓解率，延迟PSA 进展。 在另一项开放标签、随机化、Ⅲ期试验——ENZAMET[8]研究中，恩扎卢胺联合ADT 治疗能显著改善患者3 年PSA 无进展生存率（67%vs37%，HR=0.39，95%CI：0.33-0.47；P＜0.001）和临床 无 进 展 生 存 率 （68%vs41% ，HR=0.40，95%CI：0.33-0.49，P＜0.001），与单纯ADT 治疗相比，3 年总生存率显著提高（80%vs 72%，HR=0.67，P＜0.002）。 恩扎卢胺联合ADT 治疗， 使患者总生存期 （overall survival,OS）获益明显[9]，且明显延迟严重疼痛出现时间，降低包括高肿瘤负荷患者的疼痛程度，延缓生活质量恶化，使其具有更高的生活质量（quality of life,QOL）[10]。 综上，恩扎卢胺对mHSPC 患者疗效显著， 能够延缓疾病进展，降低死亡风险，应尽早给予恩扎卢胺治疗。

三、恩扎卢胺治疗nmCRPC 患者

恩杂鲁胺可显著延迟nmCRPC 患者疾病进展及PSA 进展，并延长患者无转移生存时间（metastasis-free survival，MFS）、PSA 倍增时间（prostate specific antigen doubling time，PSADT）以及开启新的治疗时间，明显提高患者QOL 并改善疾病预后。PROSPER 研究[11]旨在对比恩扎卢胺与安慰剂治疗nmCRPC 患者的疗效及安全性，入组1401 名患者均接受促性腺激素释放激素激动剂治疗或既往接受过双侧睾丸切除术， 且PSADT≤10月、PSA≥2ng/ml，其中1395 名（恩扎卢胺组930 名vs安慰剂组465 名） 患者接受了不少于1 次研究药物治疗。 结果显示恩扎卢胺联合ADT 治疗PSADT≤10 月的nmCRPC 患者， 能降低71%的转移和死亡风险（HR=0.29，95%CI：0.24-0.35，P＜0.001）， 延 迟33.3 月（37.2 月vs 3.9 月，HR=0.07，P＜0.001）出现PSA 进展[11]。对PSADT≤6 月的患者，恩扎卢胺同样具有很好疗效[12]。对PROSPER 研究进一步随访也发现，恩扎卢胺延长患者MFS 和中位OS（67 月vs 56.3 月），延迟开始新的抗肿瘤治疗时间（66.7 月vs 19.1 月，HR=0.29）[13]。 恩扎卢胺降低患者27%的死亡风险 （HR=0.73，95%CI：0.61-0.89，P=0.001）[14]，且其疗效在试验亚组中普遍一致。 恩扎卢胺治疗nmCRPC 患者疗效显著，因此，对于常规影像技术诊断的nmCRPC 患者，应尽早使用恩扎卢胺治疗。

四、 恩扎卢胺治疗未化疗的mCRPC 患者

当前中国mCRPC 患者的一线治疗方案集中在新型内分泌药物治疗和多西他赛化疗。 在此之前，已对作为新型内分泌药物之一的恩扎卢胺进行过大量研究。PREVAIL[15]研究显示： 恩扎卢胺延长中位OS 2.2 月（32.4 月vs 30.2 月）， 在第22 月时能降低29%（HR=0.71，95%CI：0.60-0.84，P＜0.001）的死亡风险，并且显著提高rPFS，使更高比例患者PSA 下降幅度超过50%（78%vs0.3%，P＜0.001）， 使严重不良事件延迟9 月出现。PREVAIL 研究的拓展分析[16]显示：恩扎卢胺减少68%的影像学进展和死亡风险（HR=0.32，95%CI：0.28-0.37，P＜0.0001），在中位rPFS 和中位OS 上具有明显优势。恩扎卢胺降低23%（HR=0.77，95%CI：0.67-0.88，P=0.0002）的死亡风险。 恩扎卢胺对有骨转移、内脏转移或仅有淋巴结转移的患者都有积极疗效，在不同骨转移负荷的患者中都观察到rPFS 获益， 但是对于骨骼转移病灶≥4且伴有内脏转移的患者未发现OS 获益[17]。Armstrong 等[18]对患者进行5 年以上的随访研究显示：在安慰剂组后续接受多西他赛（65%）、 阿比特龙（54%）、 恩扎卢胺（43%）治疗的情况下，恩扎卢胺组仍能减少17%的死亡风险（HR=0.83，95%CI：0.75-0.93，P＜0.001），延长中位OS 5 月。 长期随访显示，恩扎卢胺能使未化疗的mCRPC 患者显著获益，可作为mCRPC 患者一线用药。

五、恩扎卢胺治疗化疗后的mCRPC 患者

尽管化疗显著延长了患者生存时间，但中位OS 仍不理想。 新型内分泌治疗药物恩扎卢胺为化疗后的mCRPC 患者带来了希望。 AFFIRM[19]研究显示：恩扎卢胺治疗化疗后进展的mCRPC 患者，能延长中位OS 4.8月 （18.4 月vs13.6 月）， 降低37%（HR=0.63，95%CI：0.53-0.75，P＜0.001）的死亡风险，生存获益明显。 在PSA下降≥50%的比例、 软组织缓解率、QOL 改善率、至PSA 上升时间、rPFS、 至第一次出现骨骼相关事件时间、 至严重不良反应出现时间等方面具有明显优势[19]。恩扎卢胺为PCa 患者的治疗带来了更多选择， 可以作为化疗后mCRPC 的后线用药之一。

六、恩扎卢胺治疗PCa 的常见不良反应

恩扎卢胺治疗PCa 常见的不良反应包括：疲劳、背痛、便秘、关节痛[16]。 一些研究发现恩扎卢胺增加癫痫、高血压、心血管疾病、记忆障碍、体重减轻[13]和不宁腿综合征[20]等发病率，亦有光毒性皮疹[21]、急性心肌炎[22]、间质性肺疾病（interstitial lungdisease,ILD）[23]等少见不良反应报导。 来自真实世界的研究指出，单用恩扎卢胺较应用阿比特龙联合泼尼松更易发生疲劳， 且程度更严重[24]，长达12 月的观察性研究也得出同样结论[25]。 恩扎卢胺具有增加心血管不良事件的潜在可能， 使患者短期死亡率增加[26]，也是PROSPER[14]研究中最常见导致患者死亡的严重不良事件。 Armstrong 等[18]认为心血管危险事件的增加与患者使用恩扎卢胺的生存获益取得平衡。 其原因可能与恩扎卢胺一线治疗时间更长有关。鉴于以上研究和分析， 在患者使用恩扎卢胺期间需注意随访，及时发现药物不良反应并予以诊治。

七、展望

恩扎卢胺对处于不同疾病阶段的PCa 患者都有明显治疗作用，但仍不可避免出现耐药性和疾病进展。 临床实践中联合3,3'-二吲哚甲烷、 褪黑素等治疗可能改善PCa 细胞对恩扎卢胺的敏感性，推迟耐药性出现。 未来 可 深 入 开 展PCa 中BCL-2、IKKB、YAP1、ACAT1、MAP3K11、PSMD12、KIF-15、AR-V7 等 与 恩 扎 卢 胺 耐药性发生及恩扎卢胺诱导PCa 细胞神经内分泌分化的基础研究，以加强恩扎卢胺对PCa 患者的疗效，减少不良反应发生。 现有Ⅱ期研究和单中心回顾分析显示恩扎卢胺联合针对PD-1/PD-L1 的免疫检查点抑制剂（阿替利珠单抗、替雷利珠单抗等）治疗mCRPC 患者有效，不良反应可控；亦有Ⅲ期研究显示恩扎卢胺联合PARP抑制剂（TALA 等）治疗mCRPC 患者具有抗肿瘤活性，且安全性可控。 虽然现有研究提示，恩扎卢胺联合针对PD-1/PD-L1 的免疫检查点抑制剂或联合PARP 抑制剂可能具有较好的疗效，但仍需多中心大样本随机、对照研究证实。 恩扎卢胺与其他治疗的联合应用将为PCa患者带来曙光。