他达拉非单独与联合阿法骨化醇治疗ED合并低血清25-羟维生素D 的临床对比分析*

杨 康 张贤生

安徽医科大学第一附属医院泌尿外科（安徽合肥 230022）

勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)是泌尿外科常见的疾病，ED 对患者的身心健康、自信心、夫妻生活都会产生不良影响。 研究表明，ED 患者的人数呈现出不断增长的态势，预计到2025 年，全球ED 患者总人数将超过3 亿[1]，ED 在我国的发病率也较高[2]。 研究表明ED 的发生与多种因素有关，如高血压病、糖尿病[3-4]、冠心病[5]等，都是ED 发生的危险因素[6-7]，最新的研究表明体内维生素D 的水平与ED 的发生有着密切关系。 维生素D 在肝脏转化为25- 羟维生素D[25-(OH)D]。 25-(OH)D 在人体内存在形式稳定，半衰期长，被作为衡量人体维生素D 含量的指标。 对于ED 合并低血清25-(OH)D 患者的治疗方法，临床报道并不多，本研究采用两种不同方法治疗ED 合并低血清25-(OH)D 患者，对治疗效果及不良反应进行比较、分析。

资料与方法

一、一般资料

选取安徽医科大学第一附属医院2011 年8 月到2021 年3 月在泌尿外科门诊就诊的ED 合并低血清25-(OH)D 患者，全部249 例患者根据就诊顺序随机分为A、B 两组，A 组112 例，B 组137 例。 纳入标准：(1)所有参与研究患者年龄≥40 岁，病程≥1 年；(2)所有参与研究的患者均已婚或有固定性伴侣， 每月至少4 次性生活；(3)配偶或性伴侣对性生活存在不满意，但尚未产生抵制消极情绪， 如埋怨、 性冷漠等；(4)IIEF-5 评分≤21 分， 肝肾功能、 电解质均正常；(5) 治疗前血清25-(OH)D＜30 ng/ml；(6)近6 月未接受过免疫抑制剂、维生素D 类药物治疗；(7)对研究知情同意,且签署知情同意书。 排除标准：(1)伴有严重的神经及精神疾病、心理疾病、激素水平异常的患者；(2)伴有严重肝肾功能不全、高血压病、冠心病、糖尿病以及对研究用药过敏的患者；(3)存在泌尿生殖系统炎症、性欲异常或其他阴茎异常勃起等性功能障碍疾病的患者；(4) 伴有生殖器外伤、手术史，生殖器发育异常或生殖器畸形的患者；(5)有长期酗酒史或滥用药物史的患者；(6) 既往有骨代谢异常疾病史或有高钙血症、高磷酸盐血症、高镁血症的患者。 治疗前两组相关指标：A 组年龄43-59 岁， 平均53.25+5.29 岁，病程2-5 年，平均3.01+1.84 年,体重指数(BMI)25.4-29.3 kg/m2,平均27.89+2.58 kg/m2，吸烟83 例，占比74.11%；IIEF-5 值6-18 分，平均10.82±3.17 分；血糖(GLU)3.99-5.87 mmol/L，平均4.72±0.89 mmol/L；总胆固醇(TC)3.01-5.58 mmol/L，平均4.11±1.03 mmol/L；甘油三酯(TG)0.69-1.42 mmol/L，平均1.14±0.28 mmol/L；血清25-(OH)D 水平10.3-22.5ng/mL，平均16.94±3.52ng/mL；血清睾酮(T)水平5.37-17.54nmol/L,平均11.05±3.28nmol/L。B 组年龄41-58 岁，平均52.73+5.16 岁，病程2-4 年，平均2.97+1.72 年,BMI24.9-28.8kg/m2,平均27.53+2.79kg/m2，吸烟105 例， 占比76.64%；IIEF-5 值5-17 分， 平 均10.14±3.25 分；GLU4.03-5.79mmol/L，平均4.67±0.94mmol/L；TC 2.93-5.49 mmol/L， 平 均3.95 ±1.12 mmol/L；TG 0.61-1.49 mmol/L，平均1.09±0.32 mmol/L；25-(OH)D 水平10.9-23.6 ng/mL， 平 均17.08±3.74 ng/mL；T 水 平5.75-18.07 nmol/L,平均10.89±3.57 nmol/L。两组患者一般资料比较（P＞0.05，表1），临床资料比较（P＞0.05,表2）差异均无统计学意义。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者临床资料比较

二、治疗方法

A 组口服阿法骨化醇软胶囊1 粒（每粒含维生素D制剂阿法骨化醇0.25ug），每日1 次，连续服用45 天；性生活前1 小时内口服他达拉非20mg。B 组性生活前1 小时内口服他达拉非20mg。嘱所有患者治疗期间勿服用其他药物，避免饮酒，吸烟患者每日吸烟不超过20 支。

三、观察指标

所有患者治疗前后分别评估IIEF-5 值。 分别对比治疗前后两组患者血清25-(OH)D 及T 水平,同时评估两组患者治疗期间的不良反应。 将治疗效果分为显效、有效和无效三类，显效为IIEF-5 分值＜22 分，与治疗前比较上升≥5 分；有效为IIEF-5 分值＜22 分，与治疗前比较上升2-4 分；无效为IIEF-5 分值＜22 分，与治疗前比较上升≤1 分或甚至低于治疗前的分值。治疗总有效率=治疗显效率+治疗有效率。

四、统计学方法

所得数据均采用SPSS24 统计学软件进行分析，计量资料以“±s”表示，组内及组间比较行t 检验；计数资料以例数和百分比表示，组内及组间比较采用x2检验；检验标准设置为a=0.05。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、疗效及不良反应

所有患者均完成治疗， 疗程结束后均来院复诊，结果如下：A 组显效44 人，有效54 人，无效14 人；B 组显效20 人，有效72 人，无效45 人。 A 组患者治疗后IIEF-5 值平均为19.53±2.16 分；血清25-(OH)D 平均为40.17±5.32 ng/ml；血清T 平均为27.05±5.49 nmol/L。 B组患者治疗后IIEF-5 值平均为16.91±3.02 分； 血清25- (OH)D 平均为18.85±3.91 ng/ml； 血清T 平 均 为11.08±3.62 nmol/L。 两组患者的不良反应主要有头痛、消化不良、背痛、肌肉酸痛，症状均较轻，所有患者均可耐受，无需特殊处理。 具体不良反应情况如下：A 组共有8 名患者治疗期间出现不良反应，占比7.14%。 分别为头痛3 例、消化不良2 例、背痛2 例、肌肉酸痛1 例；B 组共有11 名患者治疗期间出现不良反应， 占比8.03%。 分别为头痛4 例、消化不良3 例、背痛2 例、肌肉酸痛2 例。

二、组内比较

两组患者治疗后的IIEF-5 值与治疗前比较均有明显改善， 差异均有统计学意义，t 值分别为7.56（A组）、5.01（B 组），P 值均＜0.05。A 组治疗后的血清25-(OH)D 及T 水平与治疗前比较均有明显提高，差异均有统计学意义，t 值分别为9.47、7.31，P 值均＜0.05。 B组治疗后的血清25-(OH)D 及T 水平与治疗前比较差异 均 无 统 计 学意 义 (t 值 分 别 为1.67、0.35，P 值 均

＞0.05，表3)

表3 两组患者治疗后组内比较

三、组间比较

治疗后A 组显效44 人， 有效54 人， 总有效率87.50%。B 组显效20 人，有效72 人，总有效率67.15%。A 组的显效率和总有效率明显高于B 组， 差异有统计学意义，X2=3.94，P＜0.05，A 组血清25- (OH)D 平均为40.17±5.32ng/mL，B 组为18.85±3.91ng/mL，两组比较差异 有统 计 学 意 义，t=9.35，P＜0.05；A 组 血 清T 平 均 为27.05±5.49nmol/L，B 组为11.08±3.62nmol/L，两组比较差异有统计学意义(t=8.14，P＜0.05，表4)。

表4 两组患者治疗后组间比较

讨 论

近年来，研究发现低血清25-(OH)D 是ED 发生的危险因素[8-9]，当血清25-(OH)D 水平低于20ng/ml 时，会增加ED 的发病率，而当血清25-(OH)D＞35ng/ml 可降低ED 的发病率[10]。机体处于低血清25-(OH)D 水平时，其抑制血管细胞粘附分子和膜型基质金属蛋白酶的表达作用减弱， 诱导血栓调节蛋白及抗凝血酶的表达作用也减弱， 血管内皮细胞损伤诱导的血小板活化和聚集作用增强，同时白细胞与内皮细胞的相互作用增强，更容易引起动脉粥样硬化及血栓形成， 最终导致ED。血清25- (OH)D 水平的降低一方面会通过加重血管内皮的氧化应激反应，损伤血管内皮细胞，导致阴茎海绵体血管窦中的一氧化氮（NO）合成减少、利用降低，阻碍NO/cGMP 信号通路； 又会增强RhoA/Rho 激酶活性，使得阴茎海绵体平滑肌收缩增强，导致阴茎动脉收缩，使得流入阴茎的血流减少；另一方面还会通过抑制NO 和前列环素I2的释放，增加活性氧的产生，引起促炎性细胞因子和血小板粘附分子的表达， 增强了氧化应激作用，损伤血管内皮细胞并导致动脉粥样硬化，最终导致ED 的发生[11]。 血清25-(OH)D 水平的降低不仅会使血管内皮细胞NF-KB 及白介素6 的表达增加，通过诱导机体增强炎症反应和免疫反应， 使得血管内皮细胞功能受到损害，最终导致ED；还会引起血管钙化。血管平滑肌细胞的增殖是动脉粥样硬化过程当中的一个阶段，25-(OH)D 可以抑制血管平滑肌细胞的增殖，当血清25-(OH)D 水平低时，会引起动脉粥样硬化增加，最终诱发因阴茎动脉狭窄而导致的ED[12]。 本次研究结果表明，对ED 合并低血清25-(OH)D 水平的患者，他达拉非联合阿法骨化醇的治疗效果优于单独应用他达拉非，我们分析，导致差异的主要原因可能在于单独应用他达拉非并不能有效提高血清25-(OH)D 的水平，而联合用药则明显提高了体内血清25- (OH)D 的水平,不仅使得低血清25-(OH)D 时阴茎动脉收缩，流入阴茎的血流量减少的情况得到了改善， 还有效减轻了对血管内皮细胞的损伤，并减轻了因体内血清25-(OH)D 低而导致的炎症反应和免疫反应，最终改善了患者的症状。此外， 阿法骨化醇有促进血管钙化抑制物胎球蛋白A生成的作用， 补充阿法骨化醇可以起到有效抑制血管壁钙化的作用，从而缓解了动脉粥样硬化，减轻了阴茎动脉狭窄，进而改善ED。

低血清25- (OH)D 水平对性腺功能也有抑制作用，血清25-(OH)D 水平与总T 水平及游离T 水平均呈正相关[13]，血清25-(OH)D 降低的水平与性腺功能减退的水平和血清T 下降的水平呈正相关。 动物实验表明，给小鼠喂食缺少维生素D 的食物，其睾丸中睾酮合成酶活性下降，血清和睾丸中的T 水平降低[14]。 给大鼠喂食维生素D312 周后，其体内T 的合成显著增加[15]。另一项研究表明,将小鼠的维生素D 受体基因敲除，小鼠将出现睾丸功能减退，这也表明缺乏维生素D 与睾丸功能减退两者呈正相关。 而睾丸功能的减退、血清T 水平的降低则让ED 发生的概率大为增加[16]。 通过本次研究，我们发现， 联合用药组治疗后血清T 水平明显高于治疗前，且两组间比较差异有统计学意义，表明补充阿法骨化醇能有效提高体内T 的含量，使得原本低血清25-(OH)D 对性腺功能的抑制作用大大减少，从而有效改善了ED。

综上所述， 对于ED 合并低血清25- (OH)D 的患者， 他达拉非联合阿法骨化醇治疗不但能明显改善患者低血清25- (OH)D 的状况， 还能有效提高体内T 水平，疗效优于单独应用他达拉非，不良反应少且轻微，值得临床应用。