内镜下逆行胰胆管造影术后相关性胰腺炎危险因素及风险分级

林梓楠，陈晶

作者单位：哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150000

内镜下逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）及相关技术是胰胆管疾病的常规诊疗技术，相比外科手术，ERCP及相关技术所造成的创伤小，术后并发症也相对较少，因此ERCP及相关技术也逐渐成为了胰胆管疾病中重要的诊疗方法。但ERCP及相关技术仍存在无法避免的并发症，其中最常见也是最严重的并发症之一为ERCP术后相关性胰腺炎（post endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis，PEP）。虽然我们对PEP的认识不断完善，内镜技术不断进步，内镜医师的水平也在不断提高，但我国PEP的发病率仍在5%左右［1］，严重的PEP甚至可以导致病人死亡。确定所有存在的PEP危险因素，并依据危险因素做好风险分级，有助于辅助临床医师个体化评估病人PEP发病风险，做好PEP的一级预防及早期干预。

1 PEP诊断

PEP的定义于1991年提出后经过多次修正，2019年欧洲胃肠内镜学会（European society of gastrointestinal endoscopy，ESGE）的指南［2］将PEP的定义为病人ERCP术后出现新发腹痛或原有腹痛加重，伴有术后24 h内血清淀粉酶及/或脂肪酶＞3倍正常值。而PEP的严重程度ESGE指南定义为：轻度PEP的特点是无器官衰竭、无胰腺局部并发症或全身并发症；中度PEP是出现一过性器官衰竭（＜48 h）、局部或全身性并发症但不伴持续性器官衰竭（＞48 h）；而重度PEP的特征是出现持续性器官衰竭或全身炎症反应综合征。PEP须与ERCP术后相关高淀粉酶血症相鉴别，ERCP术后相关高淀粉酶血症是指ERCP术后24 h内血清淀粉酶＞3倍正常值，而无腹痛症状［2］。

2 危险因素

2.1 病人相关因素相关指南中已经指出了一些病人相关PEP危险因素，包括年龄较小，女性，Oddi括约肌功能障碍（Oddi's sphincter dysfunction，SOD），急性、慢性胰腺炎病史以及PEP病史等［1-2］。

2.1.1 病人基本情况性别是影响PEP风险的一项重要因素，研究表明，女性病人发生PEP的风险性更高，但其原因仍不明确，可能与PEP的一些危险因素在女性中发生率相对较高有关［3］。年龄也是影响PEP风险的关键因素，病人年龄越小，发生PEP的风险性越大［2］。这一现象可能与年龄增大导致的胰腺萎缩、纤维化及外分泌功能的进行性下降有关。刘飞等［4］研究了高龄（≥75岁）对于PEP发病率及严重程度的影响，其中高龄组PEP发病率（6.5%）远低于低龄组（14.4%）。综上所述，临床医师应警惕年龄较小的女性病人PEP的高发病风险。

2.1.2 SOD SOD是由于Oddi括约肌收缩异常，肝胰壶腹部流出受阻，胆汁及胰液反流引起胆胰系统病理生理变化的综合征，其主要临床表现为不明原因的上腹痛［5］。大量文献表明，SOD是增加PEP发病风险的因素，其原因仍未明确［1-2，6-7］。有研究报道，SOD病人PEP的发病率可达20%以上［8］。SOD诊断的金标准为ERCP下Oddi括约肌测压（sphincter of oddi manometry，SOM），相关文献表明SOM可引起SOD病人PEP发病率增加，其发病率是无SOD病人的2～3倍［5］。也有文献报道，在SOD病人当中，非测压的ERCP及相关技术同样可导致PEP高发病风险［6］。因此，对于疑似SOD病人，临床医师应做好病史采集，并通过影像学等非侵入性检查以明确病情，谨慎评估SOM和非测压的ERCP及相关技术的必要性［7］。

2.1.3 胰腺炎病史ESGE及我国指南均指出，急性胰腺炎病史和PEP病史可导致病人PEP发病率增加，临床医师应在术前充分了解病人病史，做好PEP预防［1-2，7］。之前文献报道，慢性胰腺炎在PEP的发生发展中起保护作用，其机制类似于高龄在PEP中的作用，可能是长期慢性炎症损伤引起的胰腺外分泌功能减低和胰腺萎缩及纤维化所致［1］。但最近Phillip等［9］的研究表明，慢性胰腺炎病史能够增加PEP发病风险。因此，无论病人存在何种类型的胰腺炎病史，临床医师都应警惕其PEP高发病风险。

2.1.4 自身炎症反应急性、慢性胰腺炎及PEP病史均可增加病人PEP的风险，也有研究证明，患有系统性红斑狼疮的病人胰腺炎的发病率要高于正常人［10］。上述情况可能与自身炎症介质的作用密切相关。有研究显示，ERCP术后6 h C反应蛋白、胰蛋白酶原-2及血小板活化因子的异常升高可有助于PEP的早期诊断，这说明了炎症介质在PEP发生发展中起到一定的促进作用［11］。王万朋等［12］的研究发现，Th1细胞（CD4+T细胞亚群）可分泌的炎症介质如干扰素-γ、白细胞介素-2、肿瘤坏死因子-α等，致使胰腺腺泡细胞受损，受损的腺泡细胞释放炎症介质再反馈作用于Th1细胞，从而加剧急性胰腺炎的炎症进展。但仍需要相关研究来进一步证明ERCP术前炎症介质的变化对于PEP发病率的影响。

2.2 内镜医师经验与医疗中心规模ERCP及相关技术的操作难度较高［7］，因此，内镜医师经验、医疗中心的规模对于PEP发病风险的影响也在逐渐引起重视。内镜医师经验是影响PEP发病风险的一个重要因素。有文献报道，经验不足的内镜医师的PEP发病率为5.6%，而经验丰富的内镜医师发病率为5.9%，两者之间差异无统计学意义［13］。但经验丰富的内镜医师所承担的ERCP及相关技术难度较高，PEP风险也会更高，这一定程度上影响了PEP的发病率，导致研究结果可能存在偏差。Lee等［14］的研究表明，经验不足的内镜医师的PEP发病率（12.0%）高于经验丰富者（6.8%），其原因可能是经验不足的内镜医师术中易出现不当操作，从而增加了PEP的发病率。但医疗中心的规模对于PEP发生的影响不明显。Keswani等［15］的研究显示，大规模医疗中心和小规模医疗中心发生PEP的风险差别不大。同样，在Lee等［14］的研究中，大规模医疗中心PEP发生率为9.4%，小规模医疗中心PEP发生率为8.0%，两者之间差异无统计学意义。但危重病人及PEP发病风险高的病人均倾向于选择前往大规模医疗中心就诊，这在一定程度上会导致大规模医疗中心PEP的发病率上升，导致以上研究结果并不完全可信。

2.3 术中操作因素ERCP术中不当操作也会增加PEP的风险，包括插管困难、导丝进入胰管中辅助插管、胰管内注入造影剂、括约肌预切开术、十二指肠乳头球囊扩张术、胰管括约肌切开术等，这些是PEP的独立危险因素［1，7］。

2.3.1 插管困难ESGE指南建议将插管困难定义为尝试插管多于5次，插管时间＞5 min或2次及以上意外胰管插管［16］。长时间及多次胆道插管会损伤十二指肠乳头，从而增加病人PEP的发病风险。Ismail等［16］的研究表明，ERCP操作中出现插管困难的病人PEP的发病率可达12.7%，远高于无插管困难者（2.3%）。也有相关文献报道，PEP的风险会随着插管次数及时长的增加而逐渐提高［17］。因此，临床医师应在术前评估病人出现插管困难的可能性，从而及时选择适当的预防措施。近期有研究发现超声内镜有助于预测插管困难［18］，但仍需进一步研究来建立预测的标准。

2.3.2 括约肌预切开术传统认为，乳头括约肌预切开术是增加病人PEP发病风险的因素［1-2，7］，然而相关临床研究表明，预切开术本身并不是增加PEP发病率的因素，预切开术PEP发病率提高可能是预切开前多次尝试插管所致［19］。Tang等［20］的相关研究显示，相比多次插管失败后再行乳头括约肌预切开术，在胆道插管之前的早期预切开术可以降低病人术后PEP的发病率。因此我们建议内镜医师根据病人情况，判断病人是否存在插管困难可能性，从而于胆道插管前早期使用预切开术，并选择合理术式，以减少PEP的发生。

2.3.3 乳头括约肌球囊扩张术内镜下乳头括约肌球囊扩张术（endoscopic papillary balloon dilation，EPBD）是一种经乳头治疗胆管结石的ERCP相关技术，可以减少术后出血、穿孔及胆道感染等并发症［7，21］。但EPBD增加了PEP的发病率，其机制可能是Oddi氏括约肌扩张不充分所导致的胰管开口水肿［2，7，21］。有荟萃分析表明，EPBD术中乳头括约肌扩张不足可导致PEP发生率升高［21］，最近Chou等［22］发现乳头扩张时间＜3 min可导致PEP发病率明显增加。因此，为了避免PEP的发生，内镜医师在选用EPBD时应尽量将乳头开口扩张完全。最近Meng等［23］的研究表明，内镜乳头括约肌切开术联合EPBD 30 s扩张可降低PEP的发病率，这也为降低EPBD术后PEP发病率提供了一个新思路。

2.3.4 造影剂因素造影剂因素也可引起PEP的发生发展，造影剂注射期间的注射压力及渗透压会损伤导管上皮细胞膜及上皮细胞之间的紧密连接，引起胰管上皮细胞屏障作用减弱，从而导致胰液等物质的回流引发胰腺炎症反应［17］。据报道，造影剂多次注射（≥2次）可明显增加PEP的发病风险［24］。同样，胰管内注入造影剂也能够增加PEP发病率［2，7，25］，并影响PEP的严重程度。有研究表明，胰管内造影剂残留与重症PEP的发生密切相关［26］。因此，内镜医师应尽量减少术中造影剂的注射频率，避免胰管内注入造影剂，如在ERCP操作中误将造影剂注入胰管内应及时采取预防措施。也有研究人员将目光投向了低渗造影剂的研究（目前常用的造影剂均为高渗造影剂）。Ogura等［27］发现，使用高渗造影剂的病人重度PEP发病率相比低渗造影剂要更高一些，但两者之间PEP总发病率相差不大。目前低渗造影剂仍存在其他诸如价格昂贵等问题，且其对于PEP的预防效果并不明显，我们目前不推荐内镜医师选用低渗造影剂来降低PEP风险。

2.3.5 导丝进入胰管中辅助插管导丝辅助胆道插管可以降低PEP的风险，是PEP的保护性因素。与造影剂辅助插管相比，导丝辅助胆道插管可以增加插管成功率，降低胰管内注入造影剂的概率，并减少造影剂以及反复插管对十二指肠乳头造成的损伤［28］。因此，我们推荐内镜医师常规行导丝辅助胆道插管，以降低病人PEP的风险。然而，导丝进入胰管中辅助插管却能够导致PEP发病率增加［29］。导丝插入胰管的次数也影响PEP的发病，有研究报道，导丝插入胰管两次及以上时PEP的发病风险出现显著增加［30］。因此，内镜医师应避免术中将导丝误插入胰管的情况发生。Hakuta等［31］的临床研究表明，导丝进入胰管后行预防性胰管支架置入（prophylactic pancreatic stent placement，PSP）可明显降低PEP的发病风险。我们建议内镜医师在导丝插入胰管后常规应用PSP以防止PEP的发生。

2.3.6 胰管乳头括约肌切开术胰管乳头括约肌切开术是一种应对插管困难的新技术，可以增加术中插管的成功率，但术中对于胰管的操作会导致胰管水肿及堵塞，从而导致PEP发病率增高［7，17］。同样，PSP对预防胰管乳头括约肌切开术后PEP的发病有很好的预防作用［7］，内镜医师在减少对胰管操作的同时，可对胰管乳头括约肌切开术的病人行PSP来预防PEP。

3 风险分级

前文中已经明确了增加病人PEP发病风险的因素，而PEP的危险因素具有协同作用，每增加一个危险因素，PEP的风险就会增加［1-2，17］。基于此观点，我们可以根据危险因素建立预测PEP发病率的风险分级模型，系统评估每个病人PEP的发病风险，从而做好PEP的一级预防及早期个体化干预。近年来，PEP风险分级的相关研究逐渐得到相关专家学者的重视。

3.1 风险分级的早期研究早期科研人员尝试对大样本量的ERCP及相关技术病例进行回顾性统计分析，筛选出可以评估病人术后PEP发病的相关危险因素，并根据统计结果对各项危险因素进行赋值。每项危险因素对应的分值累计相加，根据不同累计分值对应的PEP发病率来对PEP的发病风险进行分级，从而得出PEP的风险分级模型。Jeurnink等［32］提出了一个评估ERCP术后病人早期出院资格标准的风险分级模型。其危险因素包括：括约肌预切开术、SOD、年龄＜60岁、原发性硬化性胆管炎、女性、胰腺炎病史、胰腺分裂、插管困难。每个危险因素分值为1分，原发性硬化性胆管炎分值为2分。将病人分为高风险组（总分＞3）或中低风险组（总分≤3）。在此基础上，可为病人制定术后6 h出院计划。He等［33］对4 234例ERCP操作进行回顾分析，建立了一个包含5项危险因素的风险分级模型。其中每项危险因素及对应的分值为：女性1分；胰管插管，隐性黄疸及胰腺造影2分；插管困难3分。得分＜6分的病人归为中、低风险组，得分≥6分的归为高风险组。万晓龙［3］回顾分析了740例病人临床资料，并得出了一项较为简便的风险分级模型。其中包括女性、高血压史各计1分；首次进行ERCP、胰腺造影各计2分；术中结石未取尽、插管困难各计3分。分值＞7为高危人群，＜4分为低危人群。

以上风险分级模型均存在其优点及不足之处，Jeurnink的风险分级涉及因素较为全面，有助于更加准确地识别病人ERCP术后并发症的风险，然而其中很多因素在小规模医疗中心难以进行识别及诊断，其适用性也难以得到保障。He的风险分级较为简单易行，适用性较强，然而相关研究人员并未对其准确度进行全面的前瞻性研究，其准确性及可信度仍未能完全确定。万晓龙的风险分级所纳入的危险因素在临床中较为容易得到，具有很好的适用性，但建立该风险分级模型时纳入的病例数较少，其准确性仍需进一步的临床研究进行检验。

3.2 风险分级的最新进展及展望近年来，研究人员根据早期研究建立风险分级模型的方法，建立了一些更为完善的PEP风险分级模型。最近Zheng等［34］在研究中回顾分析了2 383例ERCP术后病人，得出一项较为简单易行的风险分级模型，其中每项危险因素及对应的分值为：胃大部切除史5.5分、高直接胆红素（＞7.4 mol/L）-3分、高血浆白蛋白（＞37.6 g/L）1.5分、胆总管结石-1.5分、乳头开口绒毛型4分、乳头开口结节型7.5分、胰腺导丝辅助插管4分、乳头括约肌预切开术3分，得分≤0的病人是低风险组，得分在1～5之间的为中等风险组，得分＞5则归为高风险组，并进行了前瞻性的验证，得出了低、中、高风险组的PEP发病率分别是6.1%，17.0%以及37.5%。Rodrigues-Pinto等［35］回顾分析了1 991例ERCP操作，筛选出了可以预测PEP发病率的危险因素。其中术前因素包括：年龄、女性、PEP病史、胆管结石、胆管成像异常、不明原因的胰腺炎、胆源性胰腺炎、拟行壶腹切除术、存在乳头旁憩室；术后因素包括：年龄、女性、PEP病史、存在乳头旁憩室、导丝进入胰管、胰管支架置入、壶腹切除术、胆管取石术、未使用吲哚美辛预防PEP。并基于累计危险因素所对应的PEP发病率开发了术前及术后预测病人PEP发病风险的计算机在线应用程序。

Zheng等［34］的研究纳入了大量病例，并对风险分级进行了前瞻性验证，风险分级模型所使用的危险因素临床诊疗过程中也较为容易得到，避免了之前相关研究存在的可信度不高及过于复杂的缺点。Rodrigues-Pinto等［35］在建立风险分级模型时并未选择将危险因素量化为分值，而是创新性地将风险分级模型开发为在线应用程序，简化了评估病人PEP风险的流程。该研究建立的风险分级模型可分别于ERCP术前及术后评估PEP发病风险。术前模型有助于内镜医师在术前警惕高风险病人，术中尽量避免不当操作，做好PEP的一级预防，从而降低PEP的发病率，术后风险分级可以帮助临床医师在ERCP术后及时对高风险病人采取预防措施，减少PEP的发生。该研究为早期评估病人PEP风险提供了新的思路。

PEP的风险分级模型能帮助临床医师根据病人的不同临床特征确定病人的PEP发病风险，筛选出高发病风险的病人，及时采取预防措施，并减少低风险病人的住院支出，有助于完善PEP的早期及个体化预防。现有的风险分级模型大多依据术前及术中两方面危险因素因素所建立，有助于做好ERCP术后PEP预防。然而仍需要相关研究人员依据病人相关因素，建立于ERCP术前评估PEP发病率的风险分级模型，帮助内镜医师术前筛选高发病风险人群，做好高风险人群的转诊，并在术前及术中及时采取预防措施。目前仍需要大规模多中心的相关研究来建立更加合理的风险分级系统，也需要相关专家能够将风险分级作为一项共识指南来推荐给临床医师，以便更好指导PEP预防。

4 药物预防

在充分认识PEP的危险因素及做好风险分级的基础上，我们可以筛选出PEP高发病率的病人。在这些病人当中，采取药物预防可显著降低PEP的发生。ERCP术前100 mg非甾体类抗炎药直肠给药可使PEP风险显著下降［2］。因此，我们建议为所有无禁忌证的病人ERCP术前常规直肠应用非甾体类抗炎药，可有效降低PEP的发病率。生长抑素及硝酸甘油也有助于预防PEP的发生，对于非甾体类抗炎药禁忌的病人，应该考虑围术期应用静脉注射生长抑素或舌下含服硝酸甘油［1-2］。静脉补液也有助于防止胰腺低灌注量导致的胰腺组织持续损伤，目前的ESGE指南建议围术期可使用乳酸林格氏液积极水化来降低PEP的发病率［2］。

5 讨论与展望

PEP是ERCP及相关技术最常见及最严重的临床并发症，PEP的危险因素识别及风险分级对临床中降低PEP发病率十分重要，我们已经识别了很多PEP危险因素，但目前还没有一个标准的风险分级系统来个体化评估病人的发病风险，仍然需要高质量的研究来找寻评估PEP风险的方式。建立合理的风险分级模型有助于临床医师选择适当的预防措施，这将改善PEP的防治思路，并促进新预防方案的研究。