紫杉烷致认知功能障碍的研究进展

刘玉龙，王珂，何治宇

作者单位：1颍上县人民医院药剂科，安徽 阜阳 236200；2西安交通大学药学院，陕西 西安 710049；3中国海洋大学海洋化学理论与工程技术教育部重点实验室，山东 青岛 266100

紫杉烷是最初从红豆杉植物中分离提取的广谱抗肿瘤药物，通过抑制β-微管蛋白解聚，使癌细胞有丝分裂停滞在G2期和M期，从而引起线粒体损伤和细胞凋亡，对卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌等增殖的恶性肿瘤细胞有良好的抑制作用，临床上紫杉醇和多西他赛较为常见。接受紫杉烷化疗的病人会出现不同程度的认知功能障碍，对病人的治疗、预后和生活质量造成不利影响。目前临床上针对这一毒副作用缺乏有效的治疗手段，本文就其流行病学、临床症状、危险因素、发生机制及治疗进行简要综述。

1 流行病学

近年研究表明，癌症病人接受化疗后认知功能障碍的发生率为15%～75%［1］。Lange等［2］评估早期乳腺癌病人联合紫杉烷化疗后的认知功能，研究纳入了58例化疗组（含多西他赛）、61例未接受化疗的放疗病人和62例健康对照组，分别在辅助治疗前后进行两次评估，结果显示49%的病人在辅助治疗后出现以工作记忆为主的认知功能减退。在这些病人中，64%的病人在接受多西他赛联合化疗后出现认知功能障碍。Wefel等［3］进行了一项前瞻性、纵向、随机临床试验，研究纳入了42例接受氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺（FEC）方案和联合紫杉醇化疗的T1-3、N0-1、M0乳腺癌病人，对其在化疗前、化疗期间、化疗结束后6个月及化疗结束后一年进行纵向评估认知功能障碍的发生率。结果显示，与化疗前相比，61%的病人在停止化疗后出现认知功能减退。目前关于癌症病人认知功能障碍发生率的报道存在较大差异，主要原因是很多研究对认知功能的测量操作工具和评价量表不同造成。

2 临床症状

癌症病人接受化疗后在记忆力、注意力、语言学习和执行功能等方面表现缺陷，这种现象被称为“化疗脑”，且有一部分病人在化疗结束数月至数年内症状仍持续存在。一项前瞻性纵向研究评估紫杉烷联合FEC方案治疗乳腺癌对认知功能的影响，研究纳入了51例新诊断为乳腺癌的病人，分为单用FEC方案化疗组（FEC 6周期，26例）和联合紫杉烷化疗组（FEC 4周期+紫杉烷8周期，25例），分别在化疗前、化疗结束后（短期评估）和距基线平均74.5周（长期评估）进行比较，结果显示在短期评估和长期评估中，两组在注意力和执行功能测试中都表现恶化，联合紫杉烷治疗组表现更严重的认知功能障碍，包括语言学习和信息处理速度［4］。值得注意的是，在记忆没有受损的情况下，紫杉烷化疗会选择性损害物体识别能力，但不会损害空间记忆和情景记忆［5］。

3 危险因素

3.1 年龄在联合紫杉烷化疗过程中，老年病人更容易出现认知功能障碍。Oh［6］通过横断面研究调查乳腺癌病人化疗后认知功能下降的影响因素，研究纳入了175例接受化疗的癌症病人，结果显示39.4%的病人表现出记忆力丧失和注意力分散，高龄与病人化疗后认知功能下降有关（r=0.28，P＜0.01）。Bender等［7］以399例乳腺癌病人为研究对象，分别在辅助治疗前和治疗开始后每6个月进行一次评估，logistic回归分析显示高龄是病人执行功能、注意力和工作记忆减退的独立危险因素［OR=1.23，95%CI：（0.819，1.847）］。高龄易导致突触可塑性受损、神经发生减少及神经炎症增加，这些因素会增加化疗对导致认知功能障碍的敏感性［8］。

3.2 心理因素多项研究报道，心理因素与病人化疗后的认知功能障碍有关。Wazqar［9］对100例接受联合紫杉烷化疗的成年癌症病人进行了横断面相关研究，结果显示56%的病人经历了中度至重度认知功能障碍，下降程度与抑郁、焦虑有关。Lee等［10］进行一项前瞻性随机对照临床试验，研究纳入了111例接受多西他赛作为辅助化疗一部分的乳腺癌病人，分别在基线、化疗结束时和化疗结束后8个月进行认知功能评估。结果显示，焦虑是病人认知功能 损 害 的 危 险 因 素［OR=4.01，95%CI：（1.20，12.87）］。近年来，有研究提出创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder，PTSD）也是癌症病人化疗后出现认知功能障碍的高危因素。PTSD是指暴露于极其严重的创伤性事件所导致的惊厥、失眠或恐惧等情绪紊乱反应。Boscher等［11］通过一项在线调查探讨癌症幸存者认知功能障碍与心理因素之间的关系，研究纳入了1 393例乳腺癌幸存者，47.2%的病人报告了认知功能障碍，认知功能损害与PTSD显著相关［OR=2.05，95%CI：（1.57，2.69）］。目前，关于心理因素影响乳腺癌病人认知功能的机制尚不明确，可能因其加重了病人自我感知到的认知功能损伤。

3.3 遗传因素基因型在化疗药物致认知功能的损伤中起到关键作用。载脂蛋白E（apolipoproteinE gene，ApoE）是一种多态性蛋白，主要调节脂质的运输和代谢，对维持突触可塑性、抗炎和中枢神经系统损伤后的修复反应等方面发挥重要作用［12］。编码该载脂蛋白的ApoE基因有ApoEε2、ApoEε3和ApoEε4 3种等位基因，其中ApoEε4被认为是癌症病人化疗致认知功能障碍的高危因素。Ahles等［13］比较了携带ApoEε4等位基因组与不携带ApoEε4等位基因组的乳腺癌病人在接受长期标准剂量化疗后神经心理行为之间的关系，发现携带ApoEε4等位基因的病人在视觉记忆和空间辨别能力得分明显低于不含ApoEε4等位基因的病人（P＜0.05），因此推测ApoEε4等位基因可能是化疗易致认知功能减退的潜在遗传标记。此外，携带ApoEε4等位基因的前列腺癌病人在化疗过程中认知功能和大脑前额叶皮层灰质密度下降明显（P＜0.01）［14］。

3.4 剂量依赖性一直以来，学者普遍认为紫杉烷难以透过血脑屏障，进而损害中枢神经功能。然而，随着正电子发射断层扫描技术（positron emission computed tomography，PET）的应用，人们在大脑中检测到了带有放射性标记的紫杉烷，表明紫杉烷可透过血脑屏障进入脑组织发挥作用［15］。Karavelioglu等［16］通过体外研究发现多西他赛是一种中枢神经毒性药物，可透过血脑屏障进而诱导神经细胞凋亡，且神经毒性呈剂量依赖性。Collins等［17］基于一项剂量-反应的研究发现认知功能是随着化疗药物的累积剂量而逐渐恶化，在控制了基线、年龄、受教育程度和情感后，与匹配的健康对照组相比，联合紫杉烷化疗组的工作记忆、处理速度和语言学习得分随着时间的推移呈现出显著的进行性下降。

4 发生机制

4.1 神经功能障碍机制微管是由α、β微管蛋白和许多微管相关蛋白组成的多聚体构成，并与其他纤维一起构成细胞骨架，支撑着细胞生理形态。微管的动态平衡对神经突触可塑性和学习记忆的形成至关重要，这主要是由于微管在神经元中参与树突棘的形成、轴突运输、神经元极性和受体运输。紫杉醇是一种微管稳定剂，不仅提高海马神经细胞中稳定微管的水平，表现为α-微管蛋白的超乙酰化，导致组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）的表达减少，还降低了海马CA1区的长时程增强，导致记忆学习障碍［18］。

大脑皮层作为最高级的中枢，主要由神经细胞的胞体构成，其前额叶皮质层是控制认知功能的最主要脑区之一。海马是大脑皮质层的一个内褶区，海马神经发生是维持大脑正常认知功能的重要基础，而化疗对成年海马神经发生及维持皮质下白质完整性的神经前体细胞的损伤被认为是许多癌症幸存者认知功能障碍的主要原因［19］。Panoz等［20］发现紫杉醇治疗的大鼠导致海马细胞增殖标记物的减少，表现为反转学习的受损，但保留了先前学习和情景记忆。

4.2 细胞因子细胞因子是一类在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽，在紫杉烷致认知功能障碍相关的突触可塑性、神经发生和神经调节中扮演重要角色。在来自神经系统的神经元中，前额叶皮层和海马体齿状回的神经元细胞是与认知功能有关的两个紧密相连的大脑区域，对促炎细胞因子的损害特别敏感［21］。一项评价紫杉醇和多西他赛对乳腺癌病人重要免疫学参数的研究显示，接受紫杉醇或多西他赛治疗的乳腺癌病人血清IFN-γ、IL-2、IL-6、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等细胞因子水平显著升高［22］。IL-1β、IL-6的表达增加是海马长时程增强损伤的关键因素［23］。

TNF-α是一类具有多种生物效应的促炎细胞因子，主要由活化的单核细胞和巨噬细胞产生，通过与含有死亡效应因子结构域的TNFR1结合进而调控细胞的凋亡。Li等［24］发现TNF-α与紫杉醇引起的空间记忆障碍密切相关，紫杉醇可通过增加海马组织中TNF-α和IL-1β的表达水平，进而诱导神经元凋亡，导致空间记忆障碍，因此过度表达TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子对于认知功能损伤是一个危险因素。

4.3 内质网应激内质网应激反应是一种防御系统，用于处理内质网管腔内未折叠蛋白的积聚，从而起到细胞保护作用。当细胞受到缺氧、饥饿、DNA损伤等刺激时，可引起内质网中未折叠或错误折叠蛋白质的大量积聚以及Ca2+平衡发生改变，从而导致内质网生理功能发生紊乱，引起内质网应激反应。当这些刺激超出内质网应激能力时，机体为维持自身稳定会激活多条信号转导通路诱导细胞凋亡，恢复内质网稳态。研究发现紫杉醇诱导的细胞凋亡与内质网应激反应有关，内质网可通过早期Ca2+的释放和线粒体介导的凋亡信号的晚期放大来促进紫杉醇诱导的细胞凋亡［25］。另一项研究发现紫杉醇导致的认知功能障碍是通过激活神经细胞内质网应激反应来实现，在紫杉醇处理的人神经母细胞瘤细胞（SK-N-SH细胞）中，p-e IF2α/CHOP/ATF6和活化的caspase 4/caspase 3蛋白表达被显著诱导，诱发严重的内质网应激反应，且神经元细胞比非神经元细胞更易受到紫杉醇诱导的内质网应激反应［26］。

5 治疗

5.1 靶向微管稳定性和海马区神经发生紫杉烷会导致海马区神经元可塑性受损，微管动力学是神经元重塑的关键因素，以微管为靶点作为认知功能障碍的药物治疗方法具有一定的前景［27］。Callaghan、O'mara［28］发现多西他赛治疗的大鼠表现出空间记忆障碍和抑郁样行为，这些症状在给予罗利普兰治疗8周后恢复。罗利普兰是一种磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂，通过抑制环磷酸腺苷（cAMP）进而改善多西他赛导致的认知功能障碍，并具有缓解焦虑和抗抑郁作用，提示PDE-4抑制剂是治疗紫杉烷药物致认知和情感障碍的靶向治疗药物。此外，紫杉烷致认知功能障碍的一种新的药物预防性治疗是锂。锂的神经保护作用是通过抑制神经干细胞的钙依赖性凋亡来介导，预防给予碳酸锂治疗的小鼠可以阻止紫杉醇导致的记忆缺陷和异常的成年海马神经发生［29］。

5.2 靶向细胞因子调节和神经炎症已有证据表明促炎细胞因子的上调与化疗导致的认知功能障碍有关，因此抑制促炎细胞因子有助于预防或治疗此类毒副作用。沙利度胺是一种TNF-α蛋白合成抑制剂，具有抗炎、免疫调节和抗血管生成作用，很容易通过血脑屏障，并通过抑制NF-κB的活性和增加TNF-αmRNA降解等途径进而阻断TNF-α的表达［30］。最近，有研究发现沙利度胺可显著减少紫杉醇诱导的海马TUNEL阳性神经元的数量，抑制化疗诱导的海马细胞凋亡，并恢复大鼠受损的学习和记忆功能［24］。人参皂苷Rg1是一种源自人参的天然化合物，具有抗炎、抗氧化和抗凋亡等广谱的药理活性。Shi等［31］发现在多西他赛、阿霉素联合环磷酰胺（DAC）化疗方案建立小鼠认知功能障碍的模型中，Rg1通过调节小胶质细胞介导的细胞因子和相关的上游介质进而保护神经元活动，促进与认知功能相关的前额叶皮层和海马区的神经可塑性，从而改善认知障碍。另一项研究发现白藜芦醇也可预防认知功能障碍，白藜芦醇是一种具有促性腺激素作用的天然多酚，具有抗炎和神经保护作用，通过调节过氧化物酶体增殖物进而激活受体γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coacti-vator-1α，PGC-1α），对化疗药物诱导的神经可塑性生物标志物脑源性神经营养因子、原肌球蛋白受体激酶B、氨基酸神经递质受体和钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ的表达减少具有保护作用［32］。

5.3 靶向内质网应激内质网应激与认知功能障碍密切相关，靶向调节内质网应激已成为治疗认知功能障碍的关注热点。Kudo等［33］报道内质网应激参与了紫杉醇诱导的神经毒性，给予免疫球蛋白重链结合蛋白（Bip）诱导剂X（Bix）可显著降低CHOP和活化的caspase 4/caspase 3蛋白表达，减轻紫杉醇诱导的神经毒性，保护神经元免受内质网应激。然而，Bix尚未应用于临床。氟伏沙明是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）型的抗抑郁药，与Sig-1R有很高的亲和力，可通过自身的激活诱导Sig-1R的表达，而不涉及PERK通路。Tanimukai、Kudo［34］研究发现氟伏沙明通过诱导Sig-1R减轻内质网应激，从而降低紫杉醇对SK-N-SH细胞的神经毒性，提示氟伏沙明有希望成为一种治疗内质网应激致认知功能障碍的药物。

6 结论

接受紫杉烷化疗的病人经常导致难以避免的认知功能障碍，对病人的治疗、预后和生活质量造成不利影响。近年来，紫杉烷致认知功能障碍的病理生理机制仍未完全阐明。迄今为止，临床上尚无有效的治疗药物，一方面通过对紫杉烷化学结构的修饰和新剂型的研发能有效降低此类毒副作用，另一方面动物试验提示靶向药物能够恢复紫杉烷引起的认知功能损伤，但需要更多的临床研究进一步证实。随着恶性肿瘤发病率的不断升高和癌症病人生存期的延长，阐明紫杉烷诱发认知功能障碍的发生机制以及开发新的药物治疗靶点较以往更加突出，以期进一步提高肿瘤病人的生存质量。