Ghrelin与心血管疾病的研究进展

谭林琳，郭 涛，吴箴言，宿 娟，王智慧

(吉林大学第二医院 心内科，吉林 长春 130041)

饥饿素(Ghrelin)[1]是1999年由日本学者Kojima等在人类和实验大鼠的胃壁细胞中分离得到的，主要在胃内泌酸腺 X/A 样细胞中产生，但后经研究发现在身体其他部位组织器官如心脏、肺、脑、肾脏、胰腺等也有较多的分泌[2]。Ghrelin具有调节胃肠运动、增加摄食的作用，此外在增强免疫能力、改善胰岛素抵抗、促进生长激素分泌等方面也有着不可忽视的作用。现经进一步研究发现，Ghrelin可以通过抑制心室重构、延缓冠状动脉粥样硬化、改善急性心肌梗死预后等方面对心血管系统疾病的发生、发展及预后有明显的影响，现就Ghrelin与常见心血管系统疾病之间的关系及其相关最新研究进展做一综述。

1 Ghrelin的生物特性

Ghrelin其本质是一种由28个氨基酸序列组成的具有促生长激素释放激素作用的小分子多肽链，是一种体内生长激素促分泌素受体(GHS-R)的内源性配体，受体与配体结合后可产生生理作用[1]。人类Ghrelind的编码基因位于第3号染色体(3p25-26)等位基因，存在乙酰化和非乙酰化两种形态，区别在于Ghrelin的N端第3位上丝氨酸残基是否是N-辛酰化，在乙酰化过程中需要酰基转移酶(GOAT)的参与。既往大多数研究认为只有酰基化Ghrelin是有活性的，而去酰基化Ghrelin是不具备活性条件的。然而随着近些年研究逐渐深入，发现去酰基化Ghrelin其自身是有代谢活性的，并且能对Ghrelin的功能起到抑制作用。如酰基化Ghrelin自身会产生对机体新陈代谢有影响的物质，而去酰基化Ghrelin可对该影响起到抵消作用。如酰基化Ghrelin引起的胰岛素分泌，去酰基化Ghrelin可以起到一定抵消作用，但由酰基化Ghrelin在神经内分泌水平方面产生的影响，去酰基化Ghrelin是无法起到抵消作用，如生长激素的释放等的反应[3-5]。

GHSR是含有7个跨膜结构域的典型G蛋白偶联受体，其广泛分布于体内多个器官、组织之中，以GHSR-1a和GHSR-1b两种亚型为主要存在形式。GHSR-1a是GHSR的主要活性形式，目前被认为是Ghrelin的主要受体，在心肌、脑、胰腺、肾上腺等部位表达为主，而GHSR-1b型则一直以来被认为缺乏活性[6]。然而，相关研究[7]表明GHSR或许不是Ghrelin作用的唯一靶点，该研究通过设定实验检测Ghrelin受体活性得出结论:在大部分组织中肽基配体能够被非肽基配体取代，但在心肌细胞中这几乎是不可能存在的。这项研究结果提示除GHS-R之外，或许还存在肽基特异性受体。此外正如前文所提到，Ghrelin除在改善心血管功能、刺激生长激素释放，调节胃肠运动等方面能起到作用外，在睡眠调节、缓解焦虑、防止肌肉萎缩、神经系统保护等方面也起到重要的作用[2,6]。

2 Ghrelin与心血管疾病的关系

2.1 Ghrelin与心力衰竭

慢性心力衰竭是各类心血管疾病的严重阶段和终末阶段，虽然现已有很多针对心衰的治疗措施，但其致残率及死亡率仍居高不下，已成为世界范围内的主要公共卫生问题[8]。Nagaya等[9]于2001年研究发现，心衰患者的Ghrelin水平和健康人相比有明显的升高，并且随着NYHA分级(美国纽约心脏病协会心衰程度分级)增加而逐级上升，但后经统计学验证发现差异并无明显意义；研究还发现心力衰竭同时伴有恶病质患者的Ghrelin水平较健康人和不伴恶病质的心衰患者更高。2014年Yang等[10]研究也印证了上述观点，同时还发现心力衰竭患者血清中Ghrelin的水平与血管紧张素Ⅱ水平呈正相关。然而同年Chen等[11]的研究却得出了与Yang[10]等完全相反的结论，他们发现不伴恶病质的心力衰竭患者Ghrelin水平与健康人相比显著下降而不是上升，且Ghrelin的水平随着NYHA分级的增加而降低，血浆Ghrelin水平与左心室射血分数(LVEF)呈线性正相关，与NT-proBNP呈负相关。这项研究结论当时在相关研究界引起了轰动，此后虽有多项动物实验及临床试验的结果及结论，但至今为止仍未明确Ghrelin与心力衰竭的确切联系，但可以肯定的是Ghrelin与心力衰竭的发生、发展及预后的影响一定存在某种确切的相关性。

现已明确以肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)激活神经内分泌及细胞因子是心力衰竭发生、发展并影响预后的核心，而目前认为Ghrelin抗心衰的作用机制主要分为生长激素/胰岛素样因子-1依赖途径和非依赖途径两种方式。依赖途径是指给予慢性心力衰竭大鼠Ghrelin注射后引起生长激素及胰岛素样生长因子-1水平显著增高，使得心排出量增加，左室射血分数增加，改变心力衰竭状态[12]。非依赖途径是指Ghrelin受体及其mRNA在血管和心肌中广泛表达，尤其是心肌细胞也可合成Ghrelin，因Ghrelin具有调节心肌线粒体功能、抗氧化应激、抑制心肌细胞凋亡等作用，则心力衰竭情况恶化导致的Ghrelin升高会增加或保留心肌能量储备且起到改善心脏功能的作用[13]。

2.2 Ghrelin与冠状动脉粥样硬化

冠状动脉粥样硬化是冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)的基础病变，如果不能及时发现并采取预防措施最终可能会导致急性心肌梗死等致死率较高的疾病。在一项动物实验研究中发现，Ghrelin受体的表达会在发生冠状动脉粥样硬化和发生内膜增厚的隐静脉桥血管中显著升高。相关研究表明，Ghrelin与冠心病的发生密切相关，并对冠状动脉起到一定保护作用[14]。这项研究发现冠心病患者以及冠心病高危险因素人群的血清Ghrelin水平相对于健康人显著下降，而血清炎性因子的水平相对于健康人显著升高。此外这项研究还发现仅有单支冠状动脉狭窄病变的患者较多支冠状动脉狭窄病变患者的Ghrelin水平显著升高。Kadoglou等[15]在1项针对88例无症状冠心病患者和195例急性冠状动脉综合征患者的冠状动脉造影的研究中发现冠状动脉病情的严重程度与Ghrelin水平呈负性相关。Baessler等[16]通过人类单核苷酸多态性分析发现，某些特定的Ghrelin及其受体的单倍体型或许与机体本身冠心病及急性心肌梗死的耐受性和易患性有密切联系。这些研究表明冠心病患者血清Ghrelin水平随着冠状动脉病变程度加重而下降，Ghrelin与冠状动脉粥样硬化的发生以及发展过程有明显且直接的联系。

Ghrelin与冠状动脉粥样硬化的作用机制：①Ghrelin对血管内皮的保护作用。Iantouno等[17]通过研究发现Ghrelin可以激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路进而激活内皮细胞NO合成酶(NOS)，进一步促进NO的合成，进而达到舒张血管以及改善血管内皮功能的目的。此外Zhao等[18]发现Ghrelin也可通过激活PI3K/Akt信号途径以及降低活性氧的产生这两种方式达到抑制血管内皮细胞ECV-304凋亡，进而起到血管保护的作用。②Ghrelin的抗炎和免疫调节作用。Dixit等[19]经研究发现，炎症参与动脉粥样硬化的整个过程，而Ghrelin若与其靶受体GSHR结合则能对多种炎症因子的释放起到明显的抑制作用，从而达到延缓冠状动脉粥样硬化进展的作用。Li等[20]经研究发现，外源性Ghrelin能对由内毒素诱导进而产生的人脐静脉内皮细胞的炎性细胞因子起到抑制作用，不仅能够对炎性细胞因子的产生起到抑制作用，且该过程进一步抑制其与单核细胞的结合以达到更进一步的炎症抑制作用。Yang[21]等学者发现在人脐静脉血管内皮细胞中，Ghrelin可能会对由TNF-α和IFN-γ诱导产生的CD40的表达起到抑制作用，并且这一抑制作用表现出明显的浓度依耐性。③Ghrelin抑制血管形成脂质斑块。有研究发现[22]，Ghrelin可以抑制巨噬细胞吞噬血浆低密度脂蛋白胆固醇从而产生泡沫细胞这一过程，进而抑制泡沫细胞的产生，从而减少了脂质斑块的形成。丁英鹏[23]等在实验过程中发现，Ghrelin可激活PI3K/Akt信号通路，从而抑制细胞凋亡，促进泡沫细胞迁移，减少脂质斑块的形成。

2.3 Ghrelin与心肌梗死

在急性心肌梗死的救治过程中，尽早开通闭塞血管恢复再灌注是治疗关键。但是大量的资料显示再灌注虽然可以改善心肌缺血但会导致心肌细胞水肿、微血管损伤及无复流等情况，所以心肌再灌注损伤是影响心肌梗死预后的重要因素。Lilleness等[24]通过诱导两组实验鼠发生心梗，发现相对于去除Ghrelin基因大鼠，未去除Ghrelin基因大鼠发生心肌梗死后其交感神经系统兴奋性明显较低，且长期观察后发现心功能及生存率均优于去除Ghrelin基因大鼠。Chang等[25]的研究表明，Ghrelin对心脏缺血/再灌注损伤能起到保护作用，主要通过减少心肌细胞释放肌红蛋白和乳酸脱氢酶，增加冠状动脉血流，降低心率，改善左室收缩末和舒张末压力，这种保护作用主要依赖于心血管分布的Ghrelin受体表达的改变来实现。而Ma等学者[26]在细胞层面的研究表明，Ghrelin在缺血/再灌注时期可能作用于GHS-R，这对于抑制心肌细胞凋亡以及维持再灌注心肌细胞的电生理稳定性能起到积极作用，从而起到保护急性心肌梗死后心肌细胞的作用。

急性心肌梗死后出现的恶性心律失常往往是患者死亡的主要原因之一，有研究发现异常的心脏神经增生及重构会增加恶性心律失常和心源性猝死的发生，所以如何抑制异常神经增生及重构是预防患者猝死的方式之一。现有相关研究[27]表明,若体内心肌神经生长因子相关蛋白43和酪氨酸羟化酶表达水平增高则提示交感神经增生呈上升趋势，而实验发现Ghrelin能使大鼠梗死区心肌神经生长因子相关蛋白43和酪氨酸羟化酶表达水平明显下降。因此Ghrelin可能在抑制心肌梗死后的神经重构等方面起到作用，并在预防心肌梗死后恶性心律失常、心源性猝死等方面有积极的治疗价值。

2.4 Ghrelin与高血压

有研究表明高血压患者血压增高而Ghrelin反而降低，两者呈负相关，所以研究者们猜测血浆Ghrelin水平或与高血压存在某些联系。但Oner-Iyidogan[28]等发现在BMI指数较高的肥胖女性高血压患者中，Ghrelin与高血压呈正相关。而Nanjo等[29]在一项纳入了638例研究对象中未发现血清Ghrelin水平与血压存在必然联系。依据基础原理，Ghrelin能使ET-1诱导收缩的血管发生扩张，同时Ghrelin降低交感神经活性，促进NO的合成以达到降血压的作用[17]。但是由于前面列出的研究结果无法用该原理进行合理的解释，这可能是因为该降压过程涉及多个信号通路，且Ghrelin对血压的调节面临不同的病理生理情况下会有不同的途径。因此目前就Ghrelin、血压和BMI之间的具体关系并无定论，仍需进一步研究。

3 总结

综上所述，Ghrelin作为一种新型的激素，对机体系统内的各组织、器官的影响是多层次、多方面的。Ghrelin不仅在刺激生长激素释放，调节胃肠运动、缓解焦虑、防止肌肉萎缩以及神经系统保护等方面起作用，更是参与到心力衰竭、冠状动脉粥样硬化、急性心肌梗死以及高血压这些心血管疾病的发生、发展以及预后的病理生理过程中。