慢性肾脏病微炎症状态与肠道菌群失调的研究进展

龚丽苏，刘 锋，尹 敏,俞元植

(吉林大学中日联谊医院 肾病内科，吉林 长春 130033)

慢性肾脏病(CKD)是由于各种原因导致的肾脏结构、功能异常，是威胁人类健康的全球性疾病。2012年我国成年人群中CKD患病率约为10.8%[1]。2019年Lv等[2]调查显示全球CKD的患病率约为13.4%，且逐年上升。众多研究表明，CKD患者普遍存在微炎症状态。微炎症状态与CKD患者心血管事件、贫血、营养不良、感染等并发症的发生密切相关，是预测预后的可靠指标[3]。2011年Mejiers等[4]人提出了“肠-肾轴”学说，该学说认为肠道菌群失调、全身微炎症反应及肾小球滤过率(eGFR)下降之间有着密切关系。本文就CKD微炎症状态与肠道菌群失调的研究进展作一综述。

1 慢性肾脏病微炎症状态

20世纪90年代末，炎症在CKD发病和进展中的作用引起了人们的重视，从而形成了“微炎症状态”学说。微炎症状态是指机体呈现的一种慢性持续性炎症状态，主要特征是全身循环中的炎性细胞因子升高，而机体无明显感染症状[4]。微炎症状态是一种免疫炎症反应，在CKD基础上由多种因素、多种因子共同参与，目前考虑与患者炎性细胞因子清除降低、代谢性酸中毒、容量超负荷、维生素D缺乏、氧化应激、透析器膜的生物不相容性、胰岛素抵抗、肠道菌群失调、高钙、低磷、静脉补充铁剂等有关[5]。长期大剂量的静脉补铁可促进活性氧(ROS)形成，导致体内白介素6(IL-6)及C反应蛋白(CRP)浓度增高，同时铁调素的表达增加致使铁吸收和利用障碍[6]。目前微炎症状态的诊断主要依靠检测血液循环中的炎性标志物，传统生物标志物包括CRP、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、IL-6、白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-a)等[7]。王雅琦等[8]的研究表明血清淀粉样蛋白A水平与肾功能损害程度有关，且与CRP呈正相关，该指标或许能更早反映体内微炎症状态。另有研究认为外周血中性粒淋巴细胞比值、血小板淋巴细胞比值也可能反映CKD患者的微炎症状态[9]。

2 慢性肾脏病与肠道菌群失调

健康人肠道中细菌种类繁多，梭菌、疣微菌、厚壁菌、放线菌、拟杆菌、变形菌是人体主要的肠道菌群，其中以拟杆菌和厚壁菌数量最多，占肠道细菌的90%以上[10]。生理情况下，人体肠道细菌的菌属和数量处于动态平衡，维持着肠黏膜屏障的完整性，此外在营养、药物代谢及免疫调节等方面也发挥着重要作用[11]。

CKD患者由于肠道排空时间延长、肠道黏膜屏障受损、肠道pH值上升、抗生素的使用、铁剂的应用、膳食摄入减少等原因，导致肠道菌群的数量、结构、分布等发生变化[12-13]。Wong等[14]研究发现，终末期肾脏病(ESRD)患者无论是否进行血液透析，肠道中产生吲哚酶、对甲酚形成酶及尿酸酶的细菌浓度均升高，而短链脂肪酸(SCFAs)生成细菌，如长双歧杆菌和嗜酸乳杆菌浓度明显降低[15]。此外，ERSD患者十二指肠及空肠中厌氧菌和需氧微生物的总数较健康人群明显增加。肠道细菌可能通过受损的黏膜屏障进入血液循环。Shi等[16-17]在ESRD患者血液样本中检测到克雷伯氏菌属、假单胞菌属、变形杆菌属、肠杆菌属和埃希氏杆菌属的DNA，其中大部分细菌也分布在ESRD患者的肠道中。

3 慢性肾脏病患者微炎症状态与肠道菌群失调

CKD患者无论是否进行血液透析，均存在不同程度的微炎症状态。多项研究表明，肠道菌群及其代谢产物通过不同的方式共同促进机体微炎症状态。

3.1 肠源性尿毒症毒素生成增多

CKD患者胃肠道功能受损，未消化吸收的蛋白质在肠道远端停留时间过长，导致蛋白水解类细菌增多，肠源性尿毒症毒素如氨、酚、胺、吲哚和硫醇的生成增多，直接或间接诱导肾脏微炎症状态或全身炎症反应[18]。目前认为其中5种肠源性尿毒症毒素与心血管疾病和慢性肾脏病死亡率以及其他终末器官毒性有关:硫酸对甲酚(PCS)、硫酸吲哚酚(IS)、氧化三甲胺(TMAO)、苯乙酰谷氨酰胺和吲哚-3乙酸[19]。PCS和IS进入血液循环后大部分与血浆蛋白结合，故血液透析难以将其清除。研究表明，PCS和IS可诱导肾小管上皮细胞、肾小球系膜细胞产生ROS，ROS激活核因子κB(NK-κB)、p53 等调节因子后上调趋化因子的表达，引起肾间质单核细胞、巨噬细胞浸润。PCS和IS可促进近端小管细胞发生上皮-间质转分化、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，同时上调转化生长因子-β、IL-6等炎性因子表达，导致肾脏纤维化[20]。PCS可抑制近端小管上皮细胞表面肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子(TWEAK)受体Fn14的表达，诱导细胞内炎性反应，加剧肾小管上皮细胞凋亡。此外PCS还可促进内皮细胞释放内皮微粒，介导白细胞黏附，导致血管内皮细胞炎性反应的发生[21]。IS通过激活芳香烃受体(AhR),使促炎蛋白、血栓前蛋白过表达，进而对肾小球及足细胞造成损伤。有研究发现小鼠暴露于IS环境8周后肾脏基底膜出现严重病变[22]。AhR途径的激活也影响着CKD患者铁调素的功能，这可能是肾性贫血发生的重要原因。Klotho基因为肾脏保护基因，可编码生成延缓肾脏纤维化进展的跨膜蛋白，IS和PCS均可抑制HK-2细胞该基因的表达[22]。TMAO是一种可通过透析有效清除的毒素，研究发现CKD患者血浆TMAO浓度与机体炎性标志物水平及肾衰竭进程成正比，TMAO可作为评估CKD进展的标志物[23]。在中重度CKD患者中，TMAO水平与IL-6成正比，是心血管事件死亡率的独立预测因子[24]。Tang等[25]用高TMAO、高胆碱饮食喂养小鼠，发现小鼠肾脏损伤分子-1(KM-1)、NADPH氧化酶-4和促炎细胞因子的表达显著增加，且小鼠体内TMAO升高与肾间质Smads(肾脏纤维化的关键调节剂)的磷酸化、肾小管间质纤维化及胶原沉积成正比。研究表明，肠源性尿毒症毒素的排出一定程度上可减轻微炎症状态。AST-120是一种碳吸附剂，喂养CKD小鼠后发现肠源性尿毒症毒素浓度降低，肠内环境改变，小鼠体内内毒素水平及炎症水平明显降低[26]。

3.2 细菌和细菌成分的移位

血液透析时血液动力学不稳定导致肠道缺血缺氧，肠道黏膜屏障被破坏，此外CKD患者肠道分泌型IgA水平的降低也加剧了这种破坏，两者共同引起肠道细菌及细菌成分的移位。Shi等[17]对52名ESRD患者血液进行细菌16S rDNA扩增和焦磷酸测序，发现有12名患者的血液中存在细菌，血液细菌DNA浓度与CRP、IL-6以及肠道通透性标志物D-乳酸水平呈正相关。动物实验发现，CKD大鼠的肠系膜淋巴结、肝脏、脾脏和血液中可检测到结肠细菌DNA[21]。CKD患者血液循环中内毒素水平与CKD进展相关，在接受血液透析和腹膜透析的患者中最高，并在没有明显感染的情况下与全身炎症的严重程度相关[27-28]。LPS是一种内毒素，机体细胞识别血液循环中的LPS后，释放大量IL-6、IL-12、TNF-a 等炎症因子，炎症因子又损伤机体肠道粘膜屏障，形成恶性循环。

3.3 短链脂肪酸生成减少

CKD患者肠道中菌群改变导致体内短链脂肪酸(SCFAs)生成减少。SCFAs是肠道细菌酵解未消化膳食纤维、蛋白及肽的产物，其中乙酸、丙酸和丁酸约占SCFAs的95%。SCFAs为结肠细胞的主要能量物质，可刺激结肠上皮细胞增殖。SCFAs可抑制NF-κB通路及MAPK通路，抑制机体炎症及氧化应激，延缓CKD的进展[29]。SCFAs可调节肾小管细胞自噬。SCFAs通过增加肾小管上皮细胞自噬相关基因-7(ATG-7)的表达，激活细胞自噬而实现肾脏保护[30]。此外，SCFAs还可通过调控T细胞的分化和功能，影响T细胞对肾脏及机体的作用，CKD患者肠道中产生SCFAs的细菌减少。Jiang[31]等对CKD1期至CKD5期患者肠道菌群进行了研究，发现丁酸盐产生细菌的丰度逐渐下降，主要包括细菌Roseb uria spp.和F.prausnitzii，而血液循环中CRP浓度逐渐升高。王浦等[32]发现CKD患者肠道中罗氏菌属、普拉梭菌较健康对照组显著较少，粪便中的SCFAs明显下降。服用产生 SCFAs的益生菌一定程度上可改善肠上皮紧密连接，减少肠道黏膜的损伤，改善内毒素血症，抑制炎症反应。Marzocco等[33]给予血液透析患者丙酸钠后，测得血浆中CRP、IL-6、IL-2及TNF-a浓度下降，而抗炎因子IL-10浓度上升。

4 小结

CKD患者微炎症状态随着病情的进展而加重，严重影响着患者的预后。目前CKD患者微炎症状态与肠道菌群紊乱相互作用机制尚不十分明确，但已有众多研究表明肠道菌群失调在其中起到一定作用。通过饮食疗法、益生菌、益生元、吸附剂、粪便移植等一定程度上可改善肠道菌群失调导致的全身微炎症状态，可能延缓CKD的进程[34]。因此研究CKD患者微炎症状态与肠道菌群失调的关系，从而寻求可能的治疗方法，对于干预炎症及改善预后具有重要意义。