高尿酸血症的发病机制 及应用降尿酸药物治疗的研究现状

夏晓琴

（南京市红十字医院药剂科，江苏 南京 210001）

高尿酸血症作为一种临床常见的代谢性疾病，近年来，在正常嘌呤饮食状态下，非同一天测量两次空腹血尿酸水平均升高，男性高于420 μmol/L，女性高于 360 μmol/L即判定为高尿酸血症。相关研究显示，任何原因引起的尿酸合成增多和（或）排泄减少，均可引发高尿酸血症[1-2]。有研究发现，高尿酸血症不仅是痛风最重要的生化基础，而且与动脉粥样硬化、高血压、高脂血症等疾病具有密切关系[3]。目前，对于高尿酸血症的治疗，临床主要通过药物降低患者血尿酸水平，从而减少器官功能损害，同时抑制骨关节尿酸盐沉积而预防痛风的发生，通过检测血尿酸的生成和排泄情况将高尿酸血症分为尿酸合成过多型、尿酸排泄不良型及混合型，故临床坚持以抑制血尿酸合成、促进血尿酸排泄、促进血尿酸溶解等为主要治疗基础[4-5]。在传统降尿酸药物的基础上，研发高效、安全的降尿酸药物仍是目前研究的热点，因此现通过从高尿酸血症的发病机制出发，分别分析抑制嘌呤代谢相关酶的降尿酸药物、促进尿酸排泄药物、双重抑制降尿酸药物、尿酸酶类药物等四类药物的药理机制，对目前临床常用的降尿酸药物应用现状进行综述。

1 高尿酸血症的发病机制

尿酸是由次黄嘌呤、黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下生成的人类嘌呤代谢终末产物，当机体内缺乏尿酸氧化酶时，无法将其进行分解成可溶性的尿囊素，从而导致高尿酸血症的形成。人体尿酸来源主要为内源性代谢途径与外源性食物摄入，其中，内源性代谢途径产生的尿酸占人体总尿酸的85%~90%，外源性食物摄入途径所产生的尿酸则占10%~15%。内源性代谢途径主要为体内氨基酸、磷酸核糖及其他小分子合成和核酸分解代谢，其中引发尿酸合成过多的主要原因是嘌呤代谢中酶的缺乏[6]；而外源性食物摄入则主要视食物中所含嘌呤量而定，临床将每100 g含150~1 000 mg嘌呤化合物的食物定义为高嘌呤食物，其种类主要包括贝壳类、鱼类、虾类等水产品，黄豆、扁豆等豆类食物及其豆制品，紫菜、香菇等菌藻类食物，以及畜牧类动物内脏及其所制的浓汤汁等。此外，尿酸的合成增加还与患者自身疾病有关，常见骨髓和淋巴增生性疾病，治疗时，破坏大量细胞，可导致核酸代谢加速，血尿酸水平合成增加，进而导致继发性高尿酸血症。

原发性高尿酸血症属于遗传性疾病，常由基因缺陷导致，肾脏尿酸排泄减少为大多数高尿酸血症最开始的发病原因[7]。目前关于尿酸排泄减少的具体发病机制尚未完全明确，相关研究认为，血尿酸排泄减少大多为遗传因素所引起，部分尿酸盐转运蛋白参与了近曲肾小管对尿酸盐的重吸收和主动分泌[8]。肾小球滤过的尿酸，98%以上被肾近曲小管重吸收后再分泌，故肾小管是影响尿酸排泄的重要途径。肾小管上存在参与尿酸排泄的重要转运体[主要包括人尿酸盐阴离子转运体（hURAT1）、人尿酸盐转运体（hUAT）、人有机阴离子转运体（hOAT）、多药耐药蛋白4、托 - 霍蛋白]。hURAT1参与了尿酸在肾近曲小管的重吸收，位置在肾近曲小管上皮细胞表面管腔侧；hUAT在肾脏表达最丰富，主要参与尿酸在肾近曲小管的分泌，其对调节全身尿酸盐的稳定意义重大；hOAT主要在肾脏近曲小管细胞基底外侧膜表达，有研究表明，人有机阴离子转运体3（hOAT 3）能够起到诸多有机二价阴离子进入肾近曲小管细胞的调控作用，尿酸和二价阴离子在近曲小管的基底膜侧交换，进一步促进尿酸盐分泌；多药耐药蛋白4参与了肾脏近曲小管对尿酸盐的转运过程；托 - 霍蛋白基因突变能够引发尿液浓缩功能下降和高尿酸血症，其机制并未完全明确，推测基因突变通过肾小管髓攀升支的Na-K-2Cl协同转运蛋白影响该段钠的重吸收，提高近曲小管的钠重吸收，从而增加尿酸盐的重吸收[9]。同时尿酸排泄减少还与肾脏病变有关，如肾小球病变引发尿酸滤过减少、肾小管病变引发尿酸分泌减少，利尿剂的使用特别是噻嗪类利尿剂，以及其他药物（如吡嗪酰胺、乙胺丁醇、乙醇等）也能够干扰肾小管对尿酸的重 吸收[10]。

2 降尿酸药物治疗

2.1 抑制嘌呤代谢相关酶的降尿酸药物人体尿酸主要来源于自身合成或核酸降解，抑制尿酸合成药物是通过对黄嘌呤氧化酶的活性或嘌呤代谢途径形成阻碍，进而抑制次黄嘌呤、黄嘌呤及尿酸的逐级转换，达到降低尿酸的目的。

2.1.1 别嘌呤醇别嘌呤醇是目前多数国家高尿酸血症或痛风治疗指南中推荐的一线降血尿酸药物，其经机体代谢后产生的氧嘌呤醇可抑制还原型黄嘌呤氧化酶活性，抑制嘌呤化合物转化为尿酸，从而减少尿酸的生成，其疗效较好，常被用于肾功能不全导致血尿酸排泄障碍患者的治疗。以往研究证实，别嘌呤醇通过对炎症因子[活性氧物质、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及核苷酸寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）]的释放形成抑制，促使血尿酸下降，从而保护肾脏功能[11]。

2.1.2 非布司他非布司他可同时对氧化型和还原型黄嘌呤氧化酶活性产生抑制作用，因此其对血尿酸合成的抑制作用强于别嘌呤醇，同时常规应用安全性较好，患者均无严重不良反应发生。非布司他可同时进行肠道和肾脏代谢，对患者肾功能具有一定保护作用。一方面，非布他司可通过抑制尿酸的合成而降低其对肾小管上皮细胞发生上皮间质转化的促进作用，从而抑制肾纤维化；另一方面，非布他司可通过降低炎症因子的合成而降低肾间质炎症细胞浸润、α-激动蛋白及Ⅰ型胶原蛋白的表达，进一步抑制患者肾纤维化的发生；此外，非布他司可通过抑制活性氧的生成而保护肾小管上皮细胞，降低其氧化应激损伤，因此,肾功能轻度、中度障碍的患者无需降低用药剂量，均可采用正常剂量进行治疗[12]。霍晓聪等[13]通过研究不同剂量非布司他与别嘌呤醇对痛风患者的治疗效果，结果发现，不同剂量非布司他与别嘌醇均能降低痛风患者的血尿酸水平并改善炎症状态，但高剂量的非布司他效果更佳。

2.1.3 托匹司他托匹司他为一种混合型非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，可同时与黄嘌呤氧化酶和诱导羟基化酶活性中心的钼结合，其降尿酸作用理论上高于非布他司。相关研究表明，160 mg/d的托匹司他促进尿酸降低幅度为45%左右，但该药上市时间较短，其适用人群、用药后不良反应等均需要更多的临床试验完善[14]。此外，托匹司他通过肝代谢和胆汁排泄，不经过肾排泄，故该药物对于肾功能不全的痛风患者更加适用，但也同时易对其肝功能造成损害。

2.1.4 Ulodesine和LC350189Ulodesine和LC350189目前均处于研究状态，其中Ulodesine是一种嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂，其不经肝脏代谢，与痛风患者常用药物之间的相互作用风险较低。目前最新的临床试验研究发现，Ulodesine与别嘌呤醇联合用药对慢性痛风患者进行为期24周的治疗，患者尿酸水平达标率升高了1倍，其用药后不良反应尚不明确[15]。LC350189则为一种新型非嘌呤黄嘌呤氧化酶抑制剂，应用剂量为200 mg时的降尿酸效果与应用剂量为80 mg的非布司他相当，恶心、呕吐等胃肠道反应为其常见不良反应。

2.2 促进尿酸排泄药物大部分高尿酸血症均是由肾脏排泄不良所导致，治疗方案主要为，抑制尿酸盐在肾小管的重吸收过程，促进尿酸盐排泄，以达到降低血尿酸浓度的目的。

2.2.1 苯溴马隆苯溴马隆促进尿酸排泄的主要机制在于抑制肾小管对尿酸的重吸收作用。相关研究结果显示，苯溴马隆的降尿酸效果强于别嘌醇而弱于非布司他；此外，对于慢性肾脏病患者进展至终末期肾脏病的过程具有延缓作用[16]。另有研究发现，苯溴马隆可引起患者肝功能受损，因此对于长期使用苯溴马隆治疗的患者，应定期进行肝功能检查[17]。

2.2.2 雷西纳德雷西纳德为首个选择性尿酸重吸收抑制剂，通过对hURAT1和有机阴离子转运蛋白4形成抑制，促进尿酸排泄，降低血尿酸水平。由于雷西纳德主要经过细胞色素P450酶2C9氧化代谢，约60%的药物经由肾脏排泄，故应对患者用药前及用药期间的肾功能进行定期监测，对于肝脏损害、有过肾透析的患者不可用该药物 治疗[18]。

2.2.3 DotinuradDotinurad作用机制与雷西纳德相似。临床研究试验显示，高尿酸血症患者经剂量为4 mg的Dotinurad治疗后，尿酸达标率为95.2%，疗效较好，但其安全性尚需要进一步临床试验确定[19]。

2.2.4 VerinuradVerinurad目前处于研究阶段，其也属于尿酸盐转运蛋白1抑制剂，但其与尿酸盐转运蛋白1的结合作用较雷西纳德更强，目前数据显示，其单独用药疗效和安全性均较好，但相关研究中，12例受试者经Verinurad与别嘌呤醇联合治疗中有2例出现血肌酐升高，因此继续研究其肾脏安全性是十分必要的[20]。

2.2.5 曲尼司特曲尼司特是由日本研发的抗过敏药，主要应用于特应性鼻炎、支气管哮喘、特应性皮炎等相关疾病的治疗，已被广泛用于亚洲临床，后发现其可抑制尿酸盐转运蛋白1、葡萄糖易化转运蛋白9、有机阴离子转运蛋白4、有机阴离子转运蛋白1介导的尿酸盐的转运[21]。目前曲尼司特与别嘌呤醇联合治疗高尿酸血症中的应用正处于第二阶段的临床试验，具体疗效和安全性尚需要进一步研究。

2.3 双重抑制降尿酸药物双重抑制降尿酸药物既可降低尿酸生成，同时也可促进尿酸排泄，主要有RLBN1001和KUX-1511两种，两者均可同时抑制尿酸盐转运蛋白1，促进尿酸排泄，又可抑制黄嘌呤氧化酶功能，减少尿酸生成，且均处于研究阶段尚未上市。其中RLBN1001具有良好的降尿酸作用，对尿酸盐转运蛋白1的抑制作用比雷西纳德高5~45倍，对黄嘌呤氧化酶的抑制作用比别嘌醇高2~3倍；目前RLBN1001主要用于肿瘤患者的治疗，但对于肺肿瘤患者其安全性尚无结论[22]；KUX 1511目前已经完成二期试验，降尿酸作用良好，但安全性尚需要进一步研究[23]。

2.4 尿酸酶类药物尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物，当机体内尿酸酶不足时，无法将尿酸降解为尿囊素，最后尿酸排出体外时仍为尿酸盐形式；同时，由于尿酸于血液中的溶解度与其代谢产物尿囊素相比明显下降，致使尿酸酶类药物应运而生，此类药物通过促进尿酸分解代谢，有助于其从肾脏排泄，降低尿酸水平。

2.4.1 拉布立酶拉布立酶适用于血液恶性肿瘤相关的高尿酸血症患者的治疗。有研究结果显示，拉布立酶单次剂量1.5 mg可有效预防大部分血液恶性肿瘤相关的急性高尿酸血症患者肿瘤溶解综合征的发生，与别嘌呤醇相比，其可有效缩短患者住院时间，降低患者经济支出，且安全性良好，但部分患者可能存在头痛和过敏反应[24]。

2.4.2 普瑞凯希普瑞凯希可促进痛风石溶解，适用于难治性痛风的治疗。相关研究结果显示，普瑞凯希间隔1周注射8 mg，进行为期13周的治疗，可使患者痛风石体积降低70%以上，同时安全性良好，适用于肾衰竭患者的治疗，血液透析对药物浓度及降尿酸作用无明显 影响[25]。

3 小结与展望

高尿酸血症不仅可导致痛风的发生，同时还可引起患者胰岛素抵抗、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压等疾病。降低血尿酸水平是预防痛风发作、减少相关代谢性疾病发生的关键，药物治疗作为目前治疗高尿酸血症的主要疗法，在对患者进行用药治疗时需要对患者综合生理状态、药物治疗机制等进行综合评估。本研究探讨了高尿酸血症发病机制，以及抑制嘌呤代谢相关酶的降尿酸药物、促进尿酸排泄药物、双重抑制降尿酸药物、尿酸酶类四类药物的应用现状与作用机制，分析了降血尿酸的药物治疗现状，但上述药物的研究过程和临床应用中，仍有相关未解决的问题，如治疗的限用人群、药物的安全性及对肾脏的保护机制等。目前，医药工作者仍面临着众多挑战性，但随着对高尿酸血症发病机制的进一步研究，特别是尿酸转运体的发现，相信终究会研发出更加安全有效的降尿酸 药物。