1例难治性高血压合并肾功能不全患者的降压治疗

魏丹丹，刘文强，黄珊

(四川大学望江医院药剂科，成都 610041)

高血压病是最常见的慢性疾病之一，常可引起心、脑、肾、外周血管等靶器官的损伤，致残率、致死率较高。肾脏是血压调节的重要器官，亦是高血压损伤的主要靶器官之一，高血压病与肾脏功能密切相关，互为病因和加重因素。高血压能加重肾脏疾病的进展，是导致慢性肾衰竭的危险因素，有研究显示，我国约17.0%的终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)为高血压病所致[1]。同时，慢性肾脏病(chronic kidney diseases，CKD)患者的高血压发病率也会随着肾小球滤过率的降低而增加，CKD4期患者的高血压发病率高达80%。高血压合并CKD患者面临着心血管疾病和ESRD的双重威胁，因此，合理选择降压药物，有效控制此类患者的血压，对延缓肾脏病进展、减少心血管事件发生均具有重要意义。本文就1例难治性高血压合并肾功能不全患者的降压治疗方案进行分析，以期为此类患者的药学监护提供参考。

1 病例概况

患者，男，81岁，身高172 cm，体质量80 kg，因“发现血压升高50余年，控制欠佳1个月余”入院。患者50多年前发现血压升高，口服厄贝沙坦片(150 mg，qd)、苯磺酸氨氯地平片(5 mg，qd)降压，血压控制尚可。1个月前患者自测血压波动较大，最高200/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，自行将厄贝沙坦剂量增至300 mg，qd，血压仍控制不佳，为求进一步诊治入院。既往有高血压病50多年，2型糖尿病20年，痛风病2年，慢性肾功能不全2年，安装心脏起搏器7年。

入院体检：体温36.6 ℃，脉搏81次·min-1，呼吸21次·min-1，血压190/72 mmHg，心、肺、腹查体无特殊。辅助检查：尿素氮9.32 mmol·L-1，肌酐277.95 μmol·L-1，尿微量白蛋白436.30 mg·L-1，尿酸518.00 μmol·L-1；总胆固醇4.88 mmol·L-1，三酰甘油2.17 mmol·L-1；葡萄糖8.26 mmol·L-1，糖化血红蛋白6.6%；尿常规：蛋白质(+++)。入院诊断：高血压病3级，极高危；慢性肾功能不全；冠心病；具有心脏起搏器；2型糖尿病；痛风。

2 主要治疗经过

入院后，调整患者降压方案，予以厄贝沙坦片(150 mg，qd)，硝苯地平控释片(30 mg，qd)，酒石酸美托洛尔片(25 mg，bid)联合降压，同时予以降糖、调脂、降尿酸、护肾等对症治疗。入院5 h后患者血压210/100 mmHg，予以硝酸甘油注射液0.25 mg·h-1微量泵泵入，并密切监测血压(q1 h)，随血压变化调整剂量，滴注5 h后患者血压140/62 mmHg，停用硝酸甘油。入院第2～3天患者血压波动在(145～208)/(73～94) mmHg，间断予以硝酸甘油注射液0.25 mg·h-1微量泵泵入控制血压骤升，并于第3天加用吲达帕胺缓释片(1.5 mg，bid)。第4天复查肾功能：尿素氮7.48 mmol·L-1，肌酐247.43 μmol·L-1。第5天，临床药师建议将吲达帕胺剂量调整为1.5 mg，qd，同时将硝苯地平剂量增至30 mg，bid，医生采纳建议。第10天复查肾功能：尿素氮10.66 mmol·L-1，肌酐254.95 μmol·L-1。调整降压方案后，患者血压明显下降并趋于平稳，波动在(153～176)/(67～87) mmHg，并于第11天加用盐酸哌唑嗪0.5 mg，bid。第12天，患者一般情况可，血压较为平稳，在150/80 mmHg左右小幅波动，准予出院，嘱患者监测血压，门诊随访。

3 讨论

3.1血压控制靶目标 关于高血压合并CKD患者血压控制的靶目标，各指南的建议不尽相同。2014年成人高血压管理指南(JNC8)[2]、2015年加拿大CHEP指南[3]等均推荐将<140 /90 mmHg作为所有高血压合并CKD患者的降压治疗目标。而近期的SBP强化降压干预试验(SPRINT)显示强化血压治疗(SBP<120 mmHg)与常规血压治疗(SBP<140 mmHg)相比，可大幅降低患者心血管事件风险及死亡率。2017年ACC/AHA指南[4]、2018年ESC/ESH高血压管理指南[5]则建议CKD患者的降压目标应<130/80 mmHg，同时后者还对高龄患者的降压治疗持积极态度，提出>80岁的高血压患者，若耐受良好，收缩压目标应控制在130～139 mmHg。2018年中国新版高血压指南[6]推荐CKD患者的总体降压目标应<140/90 mmHg，对于存在蛋白尿的患者则推荐130/80 mmHg作为降压目标，>60岁患者可适当放宽降压目标。而对于≥80岁高龄患者，指南特别指出应降至<150/90 mmHg，如果患者SBP<130 mmHg且耐受良好，可以继续治疗，不必回调，但应避免DBP低于60 mmHg。该患者为81岁的老年高血压患者，同时合并CKD、冠心病、糖尿病等多种疾病，血压控制靶目标宜<140/90 mmHg，在达到目标水平后，是否进一步强化降压治疗应坚持个体化原则，需对患者并发症的严重程度、治疗耐受性以及坚持治疗的可能因素等进行综合评估，而后确定患者的降压目标。

3.2初始降压治疗方案分析 患者入院时血压190/72 mmHg，CREA 277.95 μmol·L-1，eGFR 19.39 mL·min-1·(1.73 m2)-1，尿蛋白(+++)，结合患者病史，高血压合并CKD4期诊断明确。患者近期血压骤升，故入院后对其降压方案进行调整。中国高血压防治指南推荐，对于肾功能显著受损者，如血肌酐>265.2 μmol·L-1或GFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1或有大量蛋白尿者，宜首选二氢吡啶类CCB。2017年高血压合理用药指南(第2版)[7]亦指出，对于CKD 4或5期高血压患者，常在无肾脏透析保障的条件下应以CCB为基础，联合使用 α-β 受体阻断药。因此，对于该患者应首选二氢吡啶类CCB控制血压，该类药物降压效果明确，对肾脏亦有一定的保护作用，且不会在体内蓄积，安全性较高。患者入院前服用苯磺酸氨氯地平片、厄贝沙坦片联合降压，血压控制不佳。有研究结果显示，与氨氯地平片相比，硝苯地平控释片降压效果更快[8-9]，故将氨氯地平片更换为硝苯地平控释片30 mg，qd，控制血压。CKD3或4期患者血压控制不达标的风险较高，足剂量用药及联合用药是高血压管理的合理选择。钙通道阻滞剂(CCB)类常与血管紧张肽转化酶抑制药(ACEI)或血管紧张肽受体抑制药(ARB)联用，不但能提高降压药疗效，还能加强对肾脏的保护作用，对肾功能严重减退的患者有一定益处[10]。 ACEI/ARB有独立于降压的肾脏保护作用，且其保护作用贯穿整个CKD病程，可明显延缓肾脏疾病的进展，但因为其可导致肌酐及血钾等相关指标升高，既往指南推荐在eGFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1时，慎用ACEI/ARB。而高血压合理用药指南(第2版)指出CKD 3或4期患者可以谨慎使用ACEI或ARB，建议初始剂量减半；2017 ACC/AHA指南亦扩大了RAS阻断剂的适用人群，其中就包括CKD3期或以上患者；2018 ESH/ESC指南也强化了RAS阻断剂的降压地位，因此临床药师认为可联合厄贝沙坦降压，但应将剂量由300 mg，qd减为150 mg，qd，并密切监测血钾、肌酐等指标，医生采纳。心率增快是诱发高血压病患者死亡的独立危险因素，因此，对于高血压合并冠心病患者，静息心率应减至50～60次·min-1，JNC8指南推荐该类患者使用β受体阻断药和ACEI/ARB作为首选，降压的同时可减少心肌氧耗量，改善心肌重构。患者入院时心率81次·min-1，且使用硝苯地平可能引起心悸、心动过速等不良反应，故予以酒石酸美托洛尔25 mg，bid联合降压并控制心率。

患者口服降压5 h后血压升至210/100 mmHg，考虑到患者血压明显升高，伴靶器官损伤，属高血压急症，血压控制的初期目标是l h之内降低≤25%，然后在2～6 h以内再缓慢降至160/100 mmHg[11]。高血压急症常用的治疗药物包括：硝普钠、乌拉地尔、硝酸甘油、尼卡地平、地尔硫等。硝酸甘油主要扩张周围静脉，也可扩张周围小动脉及冠状动脉，静脉滴注即刻起效，停药数分钟后作用即消失，是治疗高血压急症的常用药物之一，故予以微量泵泵入硝酸甘油注射液0.25 mg·h-1降压，并密切监测血压，及时调整硝酸甘油剂量，滴注5 h后患者血压降至140/62 mmHg，遂停用硝酸甘油。

3.3降压治疗方案的调整 随着eGFR的下降，高血压的严重程度及发病率均上升，且肾性高血压的发生往往涉及多个发病机制，因此，CKD患者的高血压病往往是难治性高血压，血压控制率较低，常需联用≥4 种降压药才能控制达标。患者经初始降压方案治疗2 d后血压仍控制不佳，波动在(145～208)/(73～94) mmHg，故需进一步调整降压方案。

难治性高血压常存在不同程度的容量负荷过重，可导致降压治疗抵抗，部分患者血压控制难以达标多是由于未使用利尿药或用量不足。利尿药可减少容量扩张，已被证实可改善CKD患者的左心室质量指数和动脉僵硬度[12]，常作为CKD患者联合降压治疗的一部分，兼具降压和心脏保护作用。同时老年高血压患者对盐更敏感，常表现为低肾素活性，亦适合选用利尿药。因此，为更有效地控制血压，联用利尿药是非常有必要的。利尿药的选择需根据患者的肾功能情况以及药物的作用机制和作用部位共同决定，用于控制血压的利尿药主要是噻嗪类利尿药。对于严重肾功能不全，尤其是ESRD患者，应用噻嗪类利尿药时疗效较差，因此，2012年KDIGO指南[13]建议在CKD4期[eGFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]时应将噻嗪类利尿药改为袢利尿药，但这一建议近期遭到了质疑，基于几项小型研究所报道，即使在eGFR水平较低时，噻嗪类利尿药仍有作用[14]。吲达帕胺为噻嗪样利尿药，具有利尿的功能，还具有钙拮抗的作用，可有效地舒张血管平滑肌，扩张动脉，属于效果较好的一种降压药；还可减少外周血管阻力，降低心肌耗氧量，使用时对患者的心率和心脏排血量等带来的干扰较小。故结合患者病情，加用吲达帕胺缓释片1.5 mg，bid联合降压。考虑到吲达帕胺为长效利尿药，半衰期长(18 h)，且加大剂量并不能提高其降压疗效，只能增加利尿作用；该患者有痛风病史，入院时尿酸水平较高，临床药师建议将吲达帕胺缓释片剂量改为1.5 mg，qd；同时为了更好地控制血压，建议将硝苯地平控释片剂量增至30 mg，bid，医生采纳。

调整降压方案后，患者血压明显下降且趋于平稳，在150/80 mmHg左右小幅波动。对于合并CKD、冠心病、糖尿病等多病种的高龄高血压患者，理想的降压靶目标应<140/90 mmHg，但降压过程宜遵循个体化、缓慢平稳的原则。患者在院期间血压虽未控制在靶目标之下，但已基本达到中国新版高血压指南中对于≥80岁的高龄患者血压应降至<150/90 mmHg的要求，且患者自觉血压控制可，故应患者要求准予出院。同时，为使患者血压尽可能控制达标，医生与临床药师共同商讨后，决定于离院前加用α受体阻断药联合降压，嘱其门诊随访。α受体阻断药多用于难治性高血压患者的联合降压治疗，盐酸哌唑嗪是一种选择性突触后α1受体阻断药，可扩张阻力血管和容量血管，发挥降压作用的同时还能降低心脏前、后负荷，改善心功能[15]。此外，盐酸哌唑嗪最大的优点是主要经肝脏代谢，随胆汁与粪便排泄，可用于严重肾功能不全患者，而且其不影响α2受体，很少发生反射性心动过速，对心排出量影响亦较小，故予以盐酸哌唑嗪0.5 mg，bid联合降压。建议患者在药物治疗的基础上，辅以减肥、改善生活方式等非药物治疗，以期达到理想的降压目标。

3.4药学监护

3.4.1疗效监护 临床药师在患者药物治疗期间持续关注患者血压、肾功能的变化情况，以此来评估疗效。经治疗，患者血压平稳下降，且肾功能较前未进一步恶化，未出现药物相关不良反应，该降压方案安全、有效。

3.4.2不良反应监护 厄贝沙坦可能会引起肌酐、血钾水平升高，eGFR下降的现象，吲达帕胺亦可使肌酐升高，故应密切监测患者肌酐、电解质等各项指标的变化情况。硝苯地平可引起心悸、心动过速等不良反应，美托洛尔会影响糖代谢、脂代谢、减弱交感神经对低血糖的反应灵敏度，故应注意监测患者心率、血糖、血脂等情况。

3.4.3用药教育 血压的控制与管理是一个长期过程，嘱患者遵医嘱服药，不可擅自停药或加、减药物剂量，自行监测血压并做好记录。由于血肌酐一般在用药后2周开始升高，2个月后基本保持稳定，建议患者定期监测肾功能，若血肌酐值上升过高(升幅>30%～50% )，需立即就医。在饮食方面，建议采取低盐、低脂、低蛋白质饮食。

4 结束语

本例为难治性高血压合并CKD、冠心病、糖尿病等多病共存的高龄患者，其降压方案经多次调整后，最终以二氢吡啶类CCB为基础，联合小剂量ARB、β受体阻断药、噻嗪样利尿药以及α受体阻断药进行降压，降压效果明显，且治疗期间未出现肌酐、血钾水平升高以及eGFR下降等不良反应。鉴于ACEI/ARB及噻嗪样利尿药在晚期CKD高血压患者降压治疗中使用的不确定性，临床医生在实际应用时均比较谨慎。临床药师在协助医生制定治疗方案时，充分运用药学专业知识，提示医师药物使用时的潜在风险，建议其可在密切监测肾功能的前提下小剂量联合使用。在患者降压治疗过程中，临床药师密切关注相关监测指标的变化情况、可能发生的不良反应以及病情转归情况，并对患者进行用药教育，以提高患者用药的依从性及安全性，在保证疗效及用药安全中发挥积极作用。