降血糖药物治疗多囊卵巢综合征的研究进展*

朱万龙，刘鑫，李梦雅，钟小燕，魏齐铭，杨旭平，黄毅岚

(1.西南医科大学附属医院药学部，泸州 646000；2.西南医科大学药学院，泸州 646000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一种复杂、受多因素影响的代谢及内分泌紊乱综合征，主要表现为排卵功能障碍、胰岛素抵抗、高雄激素血症、高胰岛素血症以及卵巢多囊样改变等[1]。

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是PCOS代谢紊乱的中心环节，高雄激素血症及高胰岛素血症为其主要的病理生理改变[2]。PCOS患者存在一定的个体差异性，据研究，79%的PCOS患者患有IR[3]。PCOS最重要的临床表现是雄激素过多。雄激素过多会通过导致肥胖和IR的复杂机制影响颗粒细胞功能和卵泡发育[4]。肥胖PCOS患者体内存在高水平的循环游离脂肪酸(free fatty acids，FAAs)，它可导致外周组织IR。反过来，IR引起高胰岛素血症，然后通过作用于垂体前叶、下丘脑-垂体-肾上腺轴及卵泡膜促进雄激素的合成，并抑制肝脏合成性激素结合蛋白而提高游离雄激素浓度[3]，最终促进PCOS恶性循环发展。且IR可引起机体糖脂代谢紊乱，继发诸多代谢问题，故PCOS伴有IR的患者病情更加复杂，症状更加严重，预后也更差。与无IR的 PCOS 患者相比，伴有IR的PCOS患者继发不孕、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和心血管疾病的风险增高[5]。同时，更易导致空腹血糖增高、腹型肥胖、性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)降低及游离睾酮增加[3]。所以改善IR不仅可治疗PCOS的众多并发症，更重要的是可打破PCOS与IR之间的恶性循环，提高PCOS妇女的妊娠成功率[6]。因此，改善IR已经成为PCOS治疗的一个重要方向。

在这样的背景下，使用降血糖药物，尤其是具有增加胰岛素敏感性的降血糖药物已成为治疗PCOS的重要备选方案。除了最为常用的二甲双胍(metformin，MET)外，噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs)药物也被用于治疗PCOS的研究。近年来，几种改善糖脂代谢的新型降糖药物，如胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase-4，DPP4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂，α-葡萄糖苷酶抑制剂以及多靶点降糖新药伊格列明等相继问世，这些降血糖药用于治疗PCOS，尤其用于不同表型的PCOS时，选择不同种类降糖药使用可能将具有更好的潜在优势[7]。因此，本文就目前关于治疗PCOS降糖药物的最新进展进行综述，以期为临床治疗或研究PCOS提供参考。

1 二甲双胍

1.1治疗PCOS的机制 MET是最经典也是临床最常用的一种双胍类药物，主要用于治疗 T2DM，特别针对伴有肥胖和血脂异常的T2DM患者。1994年，VELAZQUEZ等[8]首次报道，将MET用于与糖尿病关联密切的PCOS中，并取得了显著的疗效。至今，MET已经成为PCOS药物治疗的重要基石，尤其适合于IR、葡萄糖耐受和代谢综合征发展的高风险PCOS患者[9]。MET可通过增加外周组织对葡萄糖的摄取利用，抑制肝糖异生和肠道葡萄糖的吸收，改善胰岛素信号转导，增加胰岛素敏感性[9]。有研究发现，在PCOS发生过程中，MET可通过对类固醇生成急性调节蛋白和17α羟化酶的影响降低IR，并抑制卵巢雄激素的产生[10]。另一项研究发现，MET能够降低卵巢细胞色素酶P450C17A的活性，进而促进肝脏抑制SHBG的合成，降低游离雄激素的浓度[11]。

1.2临床应用研究进展 2013年美国内分泌学会《多囊卵巢综合征诊疗指南》推荐MET用于患有PCOS、T2DM或合并糖耐量受损且生活方式改变失败的女性[1]。

MET可用于改善PCOS患者异常的病理体质量、血浆雄激素和卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)水平[8]。荟萃分析显示，MET改善PCOS超重女性患者体质量[WMD=-1.25，95%CI(-1.60，-0.91)，P< 0.00 001]和雄激素水平[WMD=-8.96，95%CI(-12.30，-5.62)，P< 0.00 001]，也积极影响其FSH水平[WMD=-0.49，95%CI(-0.85，-0.13)，P=0.007，I2=0%][12]。对年轻的PCOS患者，促排卵、提高受孕率是PCOS的一个重要治疗目标。CHANG等[13]通过荟萃分析指出，与安慰剂或非手术干预相比，MET增加了怀孕的可能性[OR=3.08，95%CI(-1.29，7.37)，P=0.01]。而SHARPE等[14]则指出MET可提高PCOS患者的排卵率[OR=2.64，95%CI(1.85，3.75)；I2=61%]和妊娠率[OR=1.98，95%CI(1.47，2.65)；I2=30%]，甚至最高可增加18%的活产率。

据众多研究报道，MET联合其他药物治疗PCOS可获得更佳的治疗效果。MET联合口服避孕药(oral contraceptives，OCS)可以防止后者的代谢功能恶化，特别是在非高雄激素表型的PCOS妇女中[15]。且有荟萃分析表明，MET联合克罗米芬治疗PCOS，可比单用克罗米芬明显增加排卵率[OR=1.65，95%CI(1.35，2.03)；I2=63%]和妊娠率[OR=1.62，95%CI(1.32，1.99)；I2=31%]，并增加1%～10%的活产率[14]。MET不仅协同增强OCS的效果，而且可对抗OCS对血糖的负面影响，能提高SHBG水平，降低雄激素[16]。然而，值得注意的是，MET联合OCS可能会增加胃肠道风险[14]。此外，还有研究发现，螺内酯联合MET可更显著地改善PCOS 患者的临床和生化高雄激素血症、多毛症以及IR[17]。MET联合他汀类药物治疗PCOS患者12周后，患者胰岛素抵抗指数(insulin resistance index，IRI)显著改善(从8.4±2.8降到7.3±1.9)，睾酮浓度降低3%，多毛症显著减少[18]。 而对于患有 PCOS 的超重女性，MET和GLP-1受体激动剂联用不仅优于单药治疗，而且还具有改善空腹血糖的额外优势[19]。

MET在PCOS患者改善代谢的治疗中扮演着重要的角色，尤其在合并肥胖、IR或OCS抵抗的PCOS患者中。MET联合OCS及其他药物使用都表现出较好的获益。若无禁忌，耐药及其他风险，目前MET仍是PCOS患者辅助治疗，改善代谢的首选药物。

2 TZDs药物

2.1治疗PCOS的机制 TZDs是过氧化物酶体增殖物激活受体γ(Peroxisome proliferator activated receptor-γ，PPAR-γ)激动剂，主要通过激动PPAR-γ受体增加脂肪以及骨骼肌等外周组织对胰岛素的敏感性，同时增加β 细胞的胰岛素分泌，改善IR[20]。有研究显示，在PCOS中使用TZDs可从脂质代谢等多方面改善IR抵抗，调节PCOS患者的月经周期和排卵，因此，有推荐其用于由遗传性疾病引起的严重IR PCOS患者[21]。

2.2临床应用研究进展 TZDs类药物主要包括罗格列酮、吡格列酮和曲格列酮等，曲格列酮因严重的肝毒性退出市场。在临床治疗中，TZDs作为PCOS替代治疗药物，适用于代谢和生殖功能异常的PCOS患者[2]，尤其适用于伴有IR，且对MET不耐受或无效的PCOS患者[20]。在一项每天使用吡格列酮或安慰剂30 mg治疗PCOS 3个月的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)试验中则显示，与安慰剂组相比，吡格列酮空腹血清胰岛素和游离雄激素指数降低30%，同时升高23%的SHBG水平[22]。而在另一项比较MET和吡格列酮PCOS疗效的荟萃分析中则显示，吡格列酮显著改善了排卵和月经周期，且效果优于MET[OR=2.31，95%CI(1.37，3.91)，P=0.001，I2=41.8%][23]。而在MET耐药的PCOS患者中加用吡格列酮(15 mg，bid)可显著改善代谢和激素紊乱[24]。

总体来讲，TZDs类药物可显著改善PCOS患者IR，改善激素和代谢紊乱，但因为其对体质量的不利影响，以及对心肌损伤、充血性心力衰竭的潜在风险[2]，限制了其在临床的使用。

3 GLP-1受体激动剂及其类似物

3.1治疗PCOS的机制 肠促胰岛素包括GLP-1和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)，是公认的葡萄糖依赖型胰岛素释放刺激因子。而PCOS患者存在GLP-1分泌缺陷，因此肠促胰岛素水平的变化可能在PCOS的病理发展中发挥一定的作用[25]。GLP-1受体激动剂是一种可改善PCOS的降糖新药，这类药物主要通过激活GLP-1受体促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌，抑制食欲、胃动力以及胰高血糖素的分泌，并促进胰腺β细胞的生长[25-26]。CENA等[27]认为，降低体质量的作用可能是GLP-1受体激动剂改善PCOS症状的主要机制。另外，最近YARIBEYGI等[28]的一项荟萃分析研究认为，GLP-1受体激动剂可以通过作用于多种不同的分子途径(包括炎症、氧化应激、脂质代谢、β细胞功能等)来增强胰岛素敏感性，这也极有利于PCOS的改善。

3.2临床应用研究进展 GLP-1受体激动剂，如利拉鲁肽、艾塞那肽等6个已上市，其中短效艾塞那肽和利拉鲁肽已被用于PCOS治疗研究[26]。从病理上看，肥胖和高水平的雄激素都可能导致PCOS患者IR[25]。而近期TIAN等[29]荟萃分析发现，利拉鲁肽不仅明显降低了肥胖PCOS患者腰围-6.28 cm[95%CI(-7.89，-4.67)，P<0.000 01]，体质量指数(body mass index，BMI)-2.53 kg·(m2)-1[95%CI(-2.79，-2.27)，P<0.000 01]，还明显降低了HOMA-IR评分[95%CI(-0.97，-0.64)，P<0.000 01]。艾塞那肽和利拉鲁肽可降低肥胖PCOS女性患者体质量和睾酮，改善IR，并提高排卵率和妊娠率，且与MET联用时，这些指标都获得更好的改善效果[26-27]。另有研究报道，使用艾塞那肽(10 μg，bid)，在性腺和子宫内膜中表现出一定的抗炎和抗纤维化作用，这对PCOS的治疗或许更为有利[30]。

肥胖是影响PCOS患者临床症状及预后的一个重要因素。在减重方面，利拉鲁肽是唯一被美国FDA批准用于减肥的GLP-1受体激动剂。此外以目前的数据来看，双重GLP-1/GIP受体激动剂如-LY3298176等，可加强对T2DM的体质量控制，对PCOS具有潜在的治疗作用[18]。与其类似的三重GLP-1/GIP/胰高血糖素激动剂HM15211和利拉鲁肽相比，显示出更高的减肥效果，且能降低肝脏脂肪含量，改善血脂状况[31]。

总之，GLP-1受体激动剂对那些伴有IR的肥胖PCOS患者具有极大的治疗潜力。如果在临床研究中被证明可获益，三重GLP-1/GIP/胰高血糖素激动剂也可能是PCOS患者改善代谢风险的一种潜在治疗选择。

4 DPP-4抑制剂

4.1治疗PCOS的机制 DPP-4是葡萄糖动态平衡和胰岛素分泌调节关键分子。据BLAUSCHMIDT等[32]研究，在PCOS患者中DPP-4活性升高2%～12%，而浓度则升高12%。DPP-4抑制剂主要通过抑制DPP-4降解GLP-1和GIP发挥作用[33]。DEVIN等[34]在一项双盲交叉研究中发现PCOS患者生长激素水平降低，而西格列汀治疗延长了PCOS的生长激素半衰期，提示促进生长激素分泌可能是DPP-4改善PCOS的机制之一。而在另一项先导性随机研究中，FERJAN等[35]认为DPP-4抑制剂基于静态和动态参数改善PCOS患者的β细胞功能和胰岛素敏感性，并进一步发现西格列汀可以通过阻止或逆转动物模型中功能性β细胞团的丢失，延迟PCOS向糖尿病前期和T2DM的过渡。显然这有助于预防和降低PCOS患者的T2DM风险。此外，WANG等[36]还发现，西格列汀能降低PCOS模型大鼠的空腹血糖，降低雄激素水平，并改善卵巢纤维化。

4.2临床应用研究进展 目前临床使用最广泛的DPP4抑制剂有西格列汀、利格列汀、维格列汀、沙格列汀和阿格列汀。DPP-4抑制剂能改善PCOS患者肥胖及血糖水平。在最近的几项研究中发现，患有PCOS的肥胖女性使用DPP-4抑制剂后，显著降低峰值血糖[均值下降17.2 mg·dL-1，95%CI(-27.7，-6.6)，P<0.01]，并使体质量降低[34]。此外，FERJAN等[35]发现每天100 mg的西格列汀会对MET不耐受的PCOS患者糖耐量状态、体质量维持、甚至雄激素水平产生有益的影响。另外JENSTERLE等[37]研究证实，西格列汀(25 mg，qd)联合MET(1000 mg，bid)或同时联合吡格列酮(30 mg，qd)治疗PCOS可以改善IR[HOMA-IR指数分别降低1.6±2.3(P=0.039)和2.9±3.3(P=0.001)]，也改善β细胞功能，同时对雄激素产生有益影响。而三者联合使用则显示改善血脂异常，增加月经频率。综上笔者认为，DPP-4抑制剂可用于MET不耐受，且具有高代谢风险的PCOS患者或者作为MET的辅助治疗药物。

5 SGLT-2抑制剂

5.1治疗PCOS的机制 SGLT-2抑制剂是通过抑制肾脏近曲小管中的SGLT-2，减少葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄的一类口服降血糖药[38]。基于其独特的降糖机制，SGLT-2抑制剂降糖却不依赖胰岛素。这使得合并T2DM的PCOS患者在使用该类药物时不仅低血糖发生率低[39]，而且对于伴有IR和高胰岛素血症的PCOS患者来说，其降糖效果可能更好。此外，使用SGLT-2抑制剂可降低体质量而改善PCOS患者肥胖及脂质代谢紊乱，PRUETT等[40]证明在高雄激素性PCOS模型中，恩格列净对改善肥胖有益。从机制上应归因于温和的利尿作用以及葡萄糖排泄相关的热量损失。而后者可能促使机体由糖代谢供能转向脂肪氧化供能。在改善PCOS患者IR方面，YARIBEYGI等[38]研究认为，SGLT-2抑制剂可通过减少糖脂毒性，增强β细胞功能，减少氧化损伤、炎症表达以及能量沉积等几种分子途径改善胰岛素敏感性。

5.2临床应用研究进展 目前全球上市的SGLT-2抑制剂有达格列净、坎格列净、恩格列净、伊格列净、鲁格列净、埃格列净和托格列净。在一项恩格列净(25 mg，qd)与MET(1500 mg，qd)治疗PCOS的对比研究中，JAVED等[41]发现恩格列净在减肥和减脂方面比MET更有效(恩格列净减重3.2%，MET减重2.3%，P=0.006)，而激素和代谢参数的变化则相当。ANAGNOSTIS等[42]研究指出，肥胖、IR、血脂异常和慢性全身炎症使患有PCOS的女性面临极大的心血管疾病风险(6项研究中，PCOS患者与非PCOS患者RR值在2～3)。而在最近的一项研究报道中显示，在超重或肥胖的PCOS妇女中，短期每天服用恩格列净15 mg可增加细胞间黏附分子-1以及血管细胞黏附分子-1的表达量，激活内皮细胞，减轻炎症，改善血管内皮状态及功能，使 PCOS患者的心血管风险降低35%～38%[43]。而JAVED等[41]发现，PCOS患者每天服用25 mg恩格列净后，虽然SHBG和雌二醇水平显著升高，但游离雄激素指数FAI和血清总睾酮水平没有明显下降。因此笔者认为，SGLT-2抑制剂可能对PCOS的雄激素水平影响不大。

6 其他降糖药物

6.1阿卡波糖 研究发现，α-葡萄糖苷酶抑制剂-阿卡波糖可通过抑制肠道α-葡萄糖苷酶，减少肠道葡萄糖吸收及餐后血糖波动，减少胰岛素分泌[44]。阿卡波糖安全性高，降低餐后血糖而不发生低血糖，目前研究较充分，且有研究显示，其还具有改善炎症的作用[45]。这些都可能有助于改善PCOS患者的高胰岛素血症及IR[46]。阿卡波糖可有效治疗肥胖合并糖耐量受损的PCOS患者，降低血清胰岛素水平，且相较于MET，该药还能降低三酰甘油和游离脂肪酸[47]。在一项关于阿卡波糖治疗PCOS的荟萃分析中表明，阿卡波糖可降低PCOS患者的睾酮、18.18%的三酰甘油、6.49%的极低密度脂蛋白，升高5.14%的高密度脂蛋白水平[48]。但该项研究的文献数量较少，RCT规模较小且质量较差，需进一步研究证实阿卡波糖在PCOS中的作用。

6.2伊格列明 伊格列明是一种正进入临床开发的新药，其作用机制不同于现有上市药物，不仅以线粒体生物能量学为靶标，而且是一种多靶点作用的药物，2021 年 6 月，伊格列明已经在日本正式被批准用于治疗T2DM[49]。研究发现，该药作用于IR相关器官，也作用于胰岛β细胞，且有许多类似于MET和DPP-4抑制剂的作用[18]。最近的一项研究报道显示，伊格列明可通过几种分子途径改善胰岛素敏感性，包括通过激活Akt磷酸化，促进胰岛素信号转导[50]。目前研究认为伊格列明可改善β细胞功能、抑制糖异生、降低IR、改善线粒体功能和减轻氧化应激[49]。基于伊格列明的这些特性和作用，ABDALLA等[18]认为伊格列明在PCOS治疗中有较好的应用前景，但还需进一步临床试验来验证其在PCOS患者中的有效性和耐受性。

7 结束语

降糖药物可通过多种途径改善IR，进而治疗PCOS。但由于PCOS常表现出不同的表型，也常合并不同的疾病，所以治疗PCOS需要结合患者实际情况选择药物。在降糖药物中，MET通常是首选，且与其他药物联合使用可获得较好疗效。而当MET不耐受，或需实现更多治疗效果时，可换用或联合使用其他降糖药物。其中，SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂在改善PCOS妇女代谢异常方面具有显著的潜在优势。此外，降糖新药伊格列明也为治疗PCOS提供了新的选择。随着降血糖药物种类的不断更新，需开展更多的临床研究用于评估其在PCOS中的有效性和安全性。