对MAH 委托生产的检查重点及监管难点分析

马艳红

江苏省药品监督管理局审评中心,南京 210002

《药品管理法》第六条明确规定，国家对药品管理实行药品上市许可持有人制度，药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。同时，第三十条进一步明确了药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。从法律层面上明确了药品上市许可持有人是药品整个生命周期中药品质量的第一责任人。

2020 年7 月1 日起正式实施的《药品生产监督管理办法》和作为具体实施配套文件的《国家药监局关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》（2020 年第47 号），全面落实了《药品管理法》 中的药品上市许可持有人制度（以下简称MAH 制度）、优化了相关行政审批流程、强化了对药品全生命周期的监督管理要求，明确了在MAH 制度下药品的上市许可与生产许可相分离的新的管理模式，拓展了药品上市许可持有人的业务路径，包括：①允许药品研制机构作为药品注册申请人申报注册，获得药品注册证书成为持有人；②允许持有人自行生产，或者委托他人生产；③允许持有人持有的药品自行销售，或委托有经营资质的企业销售。

这一政策极大地增强了药品研发机构的研发积极性，也为研发能力较弱的生产企业提供一条可持续的生存之路，有利于进一步优化我国医药行业的资源配置，使得研发、生产、经营等各环节更加顺畅，同时对于鼓励药品创新、提高药品质量、减少低水平的重复等方面具有重要意义[1]。

1 江苏省药品研发类持有人检查情况分析

1.1 基本情况及现场检查关注重点

自MAH 制度正式实施以来，2020 年7 月1 日至2021 年4 月30 日江苏省药品监督管理局审评中心（原江苏省食品药品监督管理局认证审评中心）共接收各类型药品生产许可检查申请涉及企业共计61 家，其中自行生产的20 家，委托他人生产的37 家，受托生产的4 家，委托他人生产的情形占比最高约60.7%，委托他人生产的企业中又以药品研发类持有人为主，约有30 家。

针对不同类型的企业，江苏省为适应新的监管形势，采取了一系列的措施，如制定了《江苏省药品生产许可检查标准》，将生产许可检查类型分为A、B、C、D 四个类别，其中研制机构申办药品生产许可证的为B 类。针对这一类型企业，从质量管理、机构与人员、厂房设施与设备、检验与委托检验、物料与产品、确认与验证、文件、生产管理等八个方面开展全方位的现场检查，同时更侧重与受托方在体系运行中衔接的有效性，检查时重点关注：①组织机构的建立情况，是否与产品质量、生产、安全管理相适宜，各部门职责规定是否清晰。②人员配备情况，关键人员（包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人）是否为全职人员，关键人员、技术人员的资质、职责、培训、考核、履职情况。③质量保证体系建立情况，质量管理体系是否包含了对受托生产企业的监督机制、人员管理制度、物料和产品管理、生产管理制度、产品检验放行制度、不良反应监测制度、产品质量追溯制度、年度产品质量回顾分析报告制度、应急处置制度、档案管理制度等方面，相关活动是否完成相应的记录或报告，以及与受托生产企业的质量保证体系文件能否有效衔接。④对受托生产企业的生产条件、技术水平、质量管理情况及多产品共线生产风险评估的考察情况以及拟委托产品的清洁确认情况，是否形成评估报告并作出结论性意见。⑤物料供应商的选择、管理和审核及供应商档案建立情况，是否明确委托方与受托方在供应商管理和物料采购的权责。⑥委托进行药品生产相关活动（包括储存、运输）签署的委托协议和质量协议的制定和执行情况，以及上市许可持有人责任落实情况。⑦自行检验的企业，具备符合GMP 要求的质量控制实验室；委托检验的，需确认承检方具备符合要求的质量控制实验室。

1.2 检查过程中发现的常见问题

1.2.1 人员资质不符合要求在药品研发类持有人企业中有25 家涉及关键人员资质不符合要求，问题主要集中在两个方面：一是关键人员非企业全职人员，如企业负责人在集团公司或集团的下设子公司任职或同时兼任多家关联公司的企业负责人；二是关键人员不具备药品生产和质量管理实践经验，如质量负责人、生产负责人只有在药品研发企业的任职经历，无药品生产企业相关经验或虽在药品生产企业任职，但相关从业年限不足等。

1.2.2 人员培训管理不到位在现场检查过程中发现部分人员培训管理不到位，主要有两种情形：一是培训内容不全面，新出台的法律法规得不到及时宣传贯彻、GMP 相关知识未深入培训，从而导致人员对GMP 的理解不足，浮于表面；二是培训考核方式单一，培训效果缺乏有效的考核措施，如部分企业采取自学的方式、但未对自学效果进行评估。

1.2.3 质量管理组织机构和文件体系不健全研发类持有人企业的质量管理组织机构和文件体系不健全，主要体现在三个方面：一是质量管理组织机构设置不完善，缺少相关职能部门，如有些企业认为委托生产企业不涉及生产环节，从而不设置生产管理部门、采购部门；还有些企业产品检验由受托方完成，认为自身不涉及检验环节，从而不设置质量控制部门。二是各职能部门之间的职责划分不清晰，存在质量管理职责上的交叉或盲点。如有些企业质量管理部门和人事部门都有对新进人员开展培训的职责，但对各自要负责的培训内容未做详细规定，导致新人培训无法落实落细。三是管理文件制定不全面。如有些企业未建立药品不良反应监测与报告制度、赔偿制度、追溯制度、药品安全事件处置制度等，导致在落实持有人主体责任和产品全生命周期质量管理存在真空地带。

1.2.4 未与受托方的质量管理体系有效衔接由于持有人自身的组织架构和质量管理模式与受托方之间存在差异，且持有人在药品上市生产、流通、上市后监测等各环节的实践经验欠缺，两者之间的质量管理体系在有效衔接上容易出现问题，从而导致持有人在履行责任与义务时存在困难，常见的问题有两个方面：一是药品委托生产质量协议不符合要求，如未签订质量协议，把它等同于委托生产协议，质量协议不是实际发生委托活动的双方签署，质量协议内容未按照 《药品委托生产质量协议指南》（2020 年版）相关要求制定，质量协议中部分具体工作职责未根据实际情况进行划分等。二是与受托方文件管理体系脱节，未明确各自在质量管理事项中的参与程度和批准流程，导致双方文件各行其是，对同一问题的处理流程不统一。如有的持有人文件规定生产过程中发生偏差的，需开展偏差调查形成调查报告，调查报告经委托方审核签字后方能关闭，但受托方的偏差管理规定未对委托方职责进行规定；还有的持有人对变更控制按分类级别来确定变更控制的审核程度，但受托方文件未做相关规定。

2 药品研发类持有人监管的难点

2.1 持有人与第三方机构合作开展质量研究

在审查时发现，部分企业研发选择与第三方机构合作开展质量研究，在申领药品生产许可证现场检查时现场仅有办公场地。建议针对这类持有人的监管，应重点检查其组织机构设置和专业技术人员的数量及能力，从而判断是否具备有从业资质及管理队伍。如关键人员是否符合相应的资质条件要求；质量、生产、药物警戒等专业技术人员的配置，是否能够满足履行药品上市后质量管理及风险监控的要求，并能对受托方进行有效的监督和管理；上市放行人及其团队是否具备药品生产、放行的实践经验和对质量风险的辨识、调查、评价的能力，是否可以满足品种在上市后不良反应监测与评价的需求等[2]。

2.2 开展跨省延伸检查

部分持有人的受托方为省外药品生产企业，这类跨省的药品委托生产增大了监管的难度，对持有人的监督检查由持有人所在地的省级药品监督管理部门来负责，同时还需对受托生产企业进行延伸监督检查。若持有人同时委托多家企业生产，甚至还需要跨多省进行延伸监督检查，监管部门将会面临很大的监管压力。各省级药品监督管理部门采取属地监管的模式，已不再适应MAH 制度下的监管要求，需借助于跨行政区域的互联互通、资源共享来实现监管效率的提升。目前跨行政区域监管一体化的模式已具雏形，比如长三角、京津冀鲁、泛珠三角等一体化，能够增强区域协作的凝聚力，有利于监管部门在监管上发挥1+1＞2 的合力[2]。但是，跨行政区域监管一体化的沟通协调机制则亟待完善，只有落实好监管检查资源才能够支撑延伸监督检查工作的开展。不同的省级监管部门之间建立起信息资源共享和联合沟通机制，才能够全面掌握本区域监管对象的质量信息及可能存在的风险。

2.3 药品质量首负责任制的实施

《药品管理法》第一百四十四条明确规定，药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业或者医疗机构违反本法规定，给用药者造成损害的，依法承担赔偿责任。因药品质量问题受到损害的，受害人可以向药品上市许可持有人、药品生产企业请求赔偿损失，也可以向药品经营企业、医疗机构请求赔偿损失。接到受害人赔偿请求的，应当实行首负责任制，先行赔付；先行赔付后，然后可以依法追偿。

药品质量首负责任制在一定程度上能对药品的生产、销售、使用环节中的涉及到的责任方起到反向促进作用，各环节严格履行药品质量责任制以避免药品发生质量问题，最大限度避免赔偿和被追偿的可能。但现阶段还需要制定出相关配套文件，明确责任主体赔付的具体细节，包括赔付的流程、标准、责任履行等一些明确、具体、可操作性强的细则。

为了有效保障研发类持有人企业的风险防控和责任赔偿能力，《药品管理法》中规定，对申请注册的药品，国务院药品监督管理部门会对申请人的风险防控和责任赔偿能力进行审查。企业的责任赔偿能力是动态变化的，在监管过程中建议关注持有人建立的风险保障措施，以及与担保人签订的担保协议，或者与保险机构签订的保险合同是否与生产品种的药物安全风险相适应[3]。

2.4 委托生产产品的知识产权保护

在MAH 制度下，不具备生产能力的药品研制机构可通过委托生产经营的形式进行药品上市生产销售，在一定程度上降低了药物创新的门槛。但在药品委托生产过程中受托生产企业可能会掌握委托方的核心技术，存在泄密的风险，导致持有人蒙受巨大的损失。经查阅，我国现行的法规尚无对MAH 制度下持有人在知识产权保护方面的细节规定，持有人处于相对被动的地位，从而导致在委托生产过程中可能产生知识产权问题的纠纷。在此背景下，质量协议就尤为重要，现阶段虽已配套出台了《药品委托生产质量协议指南》（2020 版）作为质量协议的行业指导原则，但其中关于约束知识产权保护的条款需要进一步完善，同时，在MAH 制度下的知识产权保护方面的法规还需建立，这样才能让想委托生产的研发企业真正放心地去委托合作伙伴[4]。

3 结语

综上，通过总结分析药品研发类持有人企业在检查中出现的问题，不难发现这类企业由于缺乏对产业链中下游的管理实践经验，对药品由研发阶段放大至生产阶段将面临的困难容易预估不足，故而监管部门应高度重视这一类型企业的药品生产许可证的发放，把好第一道关。对已取得药品生产许可证的持有人，要关注产品上市后的监管环节，让企业承担起药品全生命周期中的第一责任人职责，对其取得药品注册证书的药品质量负责，确保药品在生命周期内安全、有效和质量可控。