肺腺癌切除术后肺部非霍奇金淋巴瘤1例

金晶 王彬 刘芳 封蔚莹

随着医学诊疗技术的不断发展，肿瘤治疗水平不断提高，肿瘤患者的预后和生存也得到了极大改善，随之而来的多原发癌发生率也越来越高。多原发癌的概念是在1932年由Warren和Gates提出[1]，即同一患者体内单个或多个器官组织同时或先后发生两种或两种以上的原发性恶性肿瘤，6个月内相继出现的为同时性多原发癌，不同肿瘤发生间隔超过6个月的是异时性多原发癌。同一器官的双原发肿瘤发生率较低。本文报道1例肺部异时性双原发癌，是在肺腺癌手术完全切除2年后再发原发性肺黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue,MALT）淋巴瘤，并结合文献复习探讨多原发癌的发病机制及治疗策略。

患者 男，63岁。既往有吸烟史30余年，已戒烟3年；有高血压病史。2017年7月患者因“右肺上叶小结节伴周围磨玻璃影”在绍兴市人民医院行胸腔镜下右上肺癌根治术。术后病理示右上肺组织及肿瘤：符合腺癌（贴壁生长为主，局灶微浸润），大小1 cm×1 cm×0.5 cm。免疫组化示:细胞角蛋白（cytokeratin，CK）20（-），CK-7（+），天冬氨酸蛋白酶 A（Napsin A）（+），甲状腺转录因子 1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（+）。诊断：右上肺腺癌（pT1aN0M0IA1期）。术后定期复查胸部CT。2019年10月31日CT检查提示左肺下叶背段磨玻璃结节。2020年7月22日，复查该结节与前片相仿（建议6～12个月随访）；左肺上叶舌段小片灶。2020年8月8日，患者行肺结节三维增强CT检查示：左肺上叶小结节，对比一系列前片结节有增大趋势；右上肺术后改变；左肺下叶背段及右肺中叶磨玻璃影；两肺散在肺大泡；两肺散在少许纤维灶，左肺上叶舌段少许慢性炎症伴实变；右侧主支气管内痰栓考虑。因左肺上叶小结节浓度增高、增浓，患者于2020年8月11日在本院全麻下行胸腔镜下左上肺楔形切除术+左下肺背段切除术+胸腔镜下胸膜粘连松解术+肺修补术+肋间神经阻滞术，术后病理检查提示：左上肺结节肺组织内大量淋巴细胞浸润，左下肺结节肺组织内大量淋巴细胞浸润，考虑原发性肺MALT淋巴瘤。免疫组化示分化抗原（cluster of differenti ation，CD）20（+），CD21（+），CD5（部分+），CD43（+），细胞周期蛋白 D1（Cyclin D1）（-），CD10（-）。术后行全身 PET-CT 示右上肺腺癌术后、左上肺粘膜相关淋巴瘤。患者后行骨髓检查未见肿瘤累及骨髓。根据相应症状、体征及检查结果，诊断该患者为原发性肺MALT淋巴瘤（IA期，国际预后指数评分1分）。因病灶已完全切除，切缘阴性，不予进一步放化疗。患者在诊断原发性肺MALT淋巴瘤同时发现免疫指标异常：抗核抗体免疫球蛋白G（antinuclear antibody immunoglobulin G，ANA IgG）阳性，核颗粒型（++），抗干燥综合征抗原B（Sjo gren's syndrome B，SSB)抗体阳性（+），抗双链 DNA 抗体阳性（+），抗核小体抗体阳性（+），抗干燥综合征抗原 A（Sjo gren's syndrome A，SSA）抗体阳性（++）；进一步查心磷脂抗体、抗双链DNA滴度、抗中性粒细胞胞质抗体阴性，类风湿因子（rheumatoid factor，RF）升高。追问病史，患者口干明显，牙齿脱落早。随后患者行唇腺活检，病理诊断：（下唇）小涎腺组织，间质淋巴、浆细胞浸润（1灶＞50个/高倍镜视野）。诊断为原发性干燥综合征，现患者在风湿科门诊服药治疗。患者手术切除病灶后无明显咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛等不适，术后约每3个月至门诊复查胸部CT，均提示两肺术后改变。

讨论 随着医学诊断技术的提升和治疗方法的拓展，第二原发癌甚至第三、第四原发癌的被诊断率越来越高。流行病学和基因组学数据显示，发生第二原发癌的危险因素包括以下几点。（1）肿瘤患者自身免疫力低下，抗肿瘤能力低下，使恶性肿瘤细胞逃过免疫监视。（2）长期放化疗，导致基因突变、染色体异常及重排、致癌基因激活等。（3）可能与环境暴露有关。（4）多原发癌的细胞来源相同。（5）遗传易感性（如单个核苷酸多态性）[2]。同一器官发生双原发癌并不多，而肺癌后发生原发性肺MALT淋巴瘤的病例更是少见[3]。本例患者肺腺癌手术切除后未经放疗及化疗，予门诊定期复查，然而2年后发生了同一器官第二肿瘤。肺部原发淋巴瘤是肺部少见的肿瘤，约占肺部肿瘤的0.5%～1%，其中原发性肺MALT淋巴瘤占 70%～90%[4]，60～70 岁人群高发[5]。一般肺癌合并淋巴瘤的患者中多以淋巴瘤为第一原发癌，肺癌为第一原发癌的情况目前国内外文献中多为个案报道，有同时性的也有异时性的[6-9]。本例患者在右上肺腺癌根治术后未行放化疗，2年后再发原发性肺MALT淋巴瘤，除上述原因外，还可能跟免疫系统功能紊乱有关。该患者有长期口干及牙齿早脱情况，经唇腺活检确诊为原发性干燥综合征，而免疫系统紊乱被确定为发生MALT淋巴瘤的易感因素[10]。Yachoui等[11]的一项回顾性研究显示54%的MALT淋巴瘤患者确诊时发现有原发性干燥综合征。Nocturne等[12]报道有原发性干燥综合征的患者更易发生MALT淋巴瘤，且RF升高是独立危险因素。Atkinson等[13]在1989年研究发现在原发性干燥综合征中，RF表达增高。而MALT淋巴瘤表达一个独特的抗体谱，其中RF很活跃，因此认为MALT组织中RF阳性B细胞更容易转换为恶性淋巴瘤[14]。在原发性干燥综合征患者中多克隆边缘区RF阳性B细胞受免疫复合物的慢性刺激可能导致其单克隆淋巴瘤逃逸，并可能是参与淋巴瘤发生的关键事件[15]。本例患者还是一个长期吸烟者，虽然肺癌与吸烟有明显的相关性，然而没有明确的证据显示吸烟会增加原发性肺MALT淋巴瘤的发生风险[16]。

异时性多原发癌的治疗模式和单原发癌相同，而同时性的需要根据多种肿瘤的分期分级等情况来定是手术、放疗、化疗或联合治疗[17]。最近Sun等[9]报道1例患者同时发现肺腺癌和肺MALT淋巴瘤，手术切除右肺上叶以及局部淋巴结清扫，后予6个疗程以甲泼尼龙、吉西他滨和顺铂为主的化疗，患者治疗结束后1年随访病情稳定。第一肿瘤的治疗药物可能导致后面多原发肿瘤的发生，故在肿瘤治疗方面也需要综合考虑药物的毒性及远期影响。多原发癌治疗前需要明确转移及复发的情况，这将影响后续的治疗方案。本例患者2次发生肿瘤均及时发现，肺腺癌发现时予手术切除，切除组织切缘阴性，术后定期随访，每半年增强CT检查1次。2年后发现左肺下叶背段磨玻璃结节，以后随访发现结节增大，再次手术切除。该患者最终确诊为原发性肺部MALT淋巴瘤。该患者选择手术切除治疗后观察。目前患者已定期随访1年余，未见疾病复发迹象。

综上所述，患者在发生第一原发癌后需要密切随访，以便及时发现异常，尽早识别第二原发癌，为患者治疗争取宝贵的时间。同时双原发肿瘤的治疗需要根据疾病的轻重、分期分级以及指南的指导选择合适的治疗方案，以达到最好的治疗效果。