卵巢硬化性间质瘤的发病机制及诊治研究进展

胡震 陈旭伟 郭锦芳 杜军强

卵巢硬化性间质瘤（sclerosing stromal tumor of the ovary，SST）是一种罕见的良性卵巢肿瘤。1973年，Chalvardjian等[1]首次对该肿瘤进行了命名，WHO卵巢肿瘤组织学分类将其归属于性索间质肿瘤中的单纯间质肿瘤亚型，占卵巢性索间质肿瘤的2%～6%[2-3]。SST多发生于20～30岁的年轻女性，也可见于婴幼儿、青春期少女，目前发现年龄最小的病例仅7个月，围绝经期妇女较少见[4]。本文就SST可能的发病机制及诊治进展作一综述。

1 SST的发病机制

目前SST发病机制尚不清楚，综合查阅国内外文献，学者们提出以下几种假说。

1.1 卵巢基质细胞来源 Damajnov等[5]利用电镜从微观角度出发，认为SST起源于卵巢皮质上未成熟的基质细胞。Lam等[6]在电镜下观察到肿瘤富含脂质细胞、成纤维样细胞和未分化的间质细胞，而原始间质细胞的存在提示SST可能起源于基质，未分化间质细胞只是一种中间形态。

1.2 卵巢纤维瘤来源 Ismail等[7]在通过对SST患者术后较术前雄激素水平明显下降的现象提出了SST可能是因人体内激素水平的变化，由已存在的卵巢纤维瘤进展而来的猜想。然而在已报道的病例中只有少许病例出现体内激素水平改变，这个猜想并不能很好诠释人体内激素水平的改变与SST发病之间的关系。

1.3 卵泡周围间质细胞来源 Khan等[8]认为SST是由肌动蛋白阳性的肌特异性细胞群，即卵泡周围间质细胞发展而来。早先Kawauchi等[9]在电镜下发现SST中的肿瘤细胞显示出与卵泡膜瘤、纤维瘤都非常相似的超微结构特征，提示来源于卵巢间质。α-平滑肌肌动蛋白和结蛋白在同一肿瘤细胞中同时表达证实了SST中平滑肌细胞的存在，提示SST的起源是卵泡周围间质细胞。而Tiltman等[10]认为SST和卵泡膜细胞瘤拥有肌动蛋白、波形蛋白等共同特征，在某种程度上有重叠，因此这个假说有待进一步的验证。

1.4 转变期肿瘤 目前一种比较被接受的假说是由Roth等[11]提出的SST是一种处于转变期的肿瘤。在既往病例中发现一些SST起源于卵泡膜细胞瘤，而在某些情况下会向间质瘤、卵巢黏液瘤转变，或者达到了黄素化细胞不再可识别的终末期，称之为终末期SST。另外一些研究发现有些卵巢间质瘤会出现自发性肿瘤退行性改变，包括纤维化、玻璃化和钙化。尽管这一过程的机制尚不清楚，但肿瘤细胞中的12号染色体三体、16号染色体单体和其他染色体异常可能在这个过程中起作用[9]。有荧光原位杂交分析显示，13%～21%的SST细胞具有12号染色体三体，但12号染色体三体的存在在许多良性、低恶性潜能和恶性的卵巢肿瘤中被描述为一种非随机的染色体异常，包括卵巢间质瘤、纤维瘤和卵巢癌，因此12号染色体三体与SST的关系尚不明确。退行性改变是一个动态的过程，发生的程度不同，涉及特定肿瘤内的不同成分，会有不同表现。所以，这种假说也能解释SST的宏观和组织学外观变化。

1.5 FHL2-GLI2融合基因驱动 Kim等[12]利用全外显子组、靶向捕获和RNA测序的方法，在65%的SST中发现了重复的FHL2-GLI2融合基因，在另外15%的SST中发现了其他GLI2重排，在其他类型的性索间质瘤或常见癌症类型中均未检测到这些重排。FHL2-GLI2融合导致SST中Sonic Hedgehog（SHH）途径的转录激活。FHL2-GLI2融合基因的体外表达可获得SST表型，加强细胞的增殖、迁移和集落形成能力，并激活SHH转录通路。靶向抑制SHH通路可逆转这些致癌特性，表明其在SST发病机制中的作用。他们认为FHL2-GLI2融合可能是SST的肿瘤发生驱动因素，表明了在卵巢肿瘤中基因型-表型的相关性。这一假说不仅提供了新的研究方向，同时也可以用于辅助标志物和新的治疗方式的研究，以减轻这些罕见肿瘤带来的诊治挑战。

2 SST的临床表现

SST缺乏特异性临床表现，过往认为肿瘤细胞是没有内分泌功能的[13]。但已有研究报道部分SST可分泌雌、雄激素，导致患者体内性激素水平紊乱而引起月经异常、不孕、不规则阴道出血、男性化等症状[14-15]，幼儿可伴性早熟，还可表现为腹痛、胸腹水，或为体检、术中探查偶然发现，多为单侧，少数可见双侧[16]。

3 SST的诊断

3.1 病史及临床表现 月经不规则、腹部或盆腔肿块为大多数患者首诊表现，部分患者可出现不孕及Meigs综合征等，少数可伴有下腹部疼痛、男性化特征。

3.2 影像学检查

3.2.1 超声检查 可见肿瘤包膜完整，呈圆形或椭圆形，边界清楚，切面表现为实性或囊实性，实性部分血流信号丰富，且边缘较中间明显，可伴有不同程度的盆腹腔积液[17]。

3.2.2 CT和MRI检查 平扫见单侧，圆形、椭圆形或不规则分叶状，包膜完整，边界多清晰，可伴有不同程度的腹腔积液。囊实性肿块中央可见“星芒状”囊性变区域，动脉期病灶周边显著强化，并持续向心性渐进，静脉期强化仍明显，呈“快进慢出”的表现。MRI平扫T1WI上表现为低或等信号，信号较均匀，T2WI信号不均匀，实质呈中等至高等信号，可见典型的“湖岛征”[18]。

3.2.3 PET-CT检查 近年来发现，PET-CT显示肿瘤实质部分摄取高水平的氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG），在增强扫描和弥散加权MRI上，肿瘤的一个实体成分也分别表现为强强化和高信号。FDG-PET越来越多地应用于临床实践，特别是在其他诊断方法不能排除卵巢恶性肿瘤可能性的情况下。据报道，FDG-PET对检测卵巢恶性肿瘤具有很高的灵敏度，而在卵巢良性肿瘤中仅有少数PET-CT假阳性的报道。SST的形态、MRI信号强度和PET摄取FDG的多样性可能受细胞区域有发生胶原硬化倾向的影响。Matsutani等[19]推测细胞区域结构的不均匀以及细胞区域、纤维组织和水肿组织的随机排列可能是导致SST的形态学、MRI信号强度和PET摄取FDG的高度多样性的原因。然而，由于描述SST在弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI） 和 PET-CT 上的影像特征的报道还不多，关于SST在 T2WI、DWI和FDG-PET上的影像表现与病理检查之间的相关性尚需进一步研究。

3.3 病理检查

3.3.1 巨检 肉眼见为圆形或椭圆形的实性或囊实性肿物、质韧，切面呈黄色或灰白色，囊壁粗糙，可见大量肌性纤维组织，囊内为淡黄色透明液体[20]。

3.3.2 镜检 镜下表现：（1）胶原纤维或水肿区形成的透明带分隔肿瘤细胞形成假小叶结构为最典型特征。（2）肿瘤细胞形态各异，主要由产生胶原的椭圆形细胞和圆形上皮样细胞组成，胞核圆形或卵圆形，无核深染，富含细胞质，部分细胞核位于细胞一侧，内含脂质，类似印戒细胞，具有重要诊断价值。（3）间质可见丰富的薄壁血管和血管外皮细胞瘤样（鹿角状）血管。在术中快速冷冻病理学检查诊断SST之前，显微镜下的3种表现必须同时出现[21]。

3.3.3 免疫组化 研究显示SST患者免疫组化染色波形蛋白（Vimentin）、平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA）、转录因子增强子 3（transcription factor enhancer 3，TFE3）、α 抑制素（alpha inhibin，α-inhibin）、视网膜钙（结合）蛋白（Calretinin）等阳性，过碘酸希夫（periodic acid-Schiff，PAS）、细胞角蛋白（cytokeratin，CK）、上皮细胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）阴性具有一定的诊断价值[2]。

免疫组化染色证实SST中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）的免疫组化均阳性，且3种标记染色广泛、均匀，而在正常卵巢组织中，VEGF、bFGF和HGF仅在血管周围呈强阳性表达，在间质中呈弱阳性表达。血管渗透因子（vascular permeability factor，VPF）/VEGF 在黄素化细胞及在毛细血管和中型血管中的Fms样酪氨酸激酶1受体有表达。RT-PCR也显示VPF/VEGF mRNA在SST中有表达。因此，SST的特征性血管形成和水肿被认为与VPF/VEGF的表达有关。Hirakawa等[22]提出VEGF、bFGF和HGF的联合表达模式有可能作为SST的标志物。Park等[23]也认为SST特征性血管的形成可能与VPF/VEGF有关。有研究发现，siRNA介导的视网膜色素上皮细胞敲除后TFE3基因，VEGF的表达减少，这表明TFE3参与了VEGF的表达。通过刺激VEGF的表达，TFE3可能与SST特征性的血管增生有关。虽然在SST中缺乏TFE3融合，但也存在TFE3核免疫标记，可能具有一定的诊断价值。关于TFE3在妇科肿瘤中表达的研究不多，因此，TFE3在妇科肿瘤诊断中的作用还有待确定[24]。

3.4 其他实验室检查 CA125升高的水平与腹水量呈正相关，与肿瘤的大小无关，免疫组化研究显示CA125阳性的部位不在肿瘤而在腹膜和大网膜表面，由此推测是间皮细胞表达CA125而非肿瘤本身[25-26]。CA19-9和甲胎蛋白升高均为个案报道，由于卵巢上皮源性恶性肿瘤患者血清CA125、CA19-9水平也可显著升高,因此SST目前还没有特异性血清学肿瘤标志物诊断指标。

4 SST的治疗

手术是SST目前唯一的治疗方式。根据卵巢肿瘤的大小决定是行开腹手术还是腹腔镜手术。一般在无法确定肿瘤性质时，为避免术中肿瘤细胞在腹腔内播散、种植可能，临床首先考虑选择开腹手术并尽量完整切除肿瘤。

手术方案应个体化，根据患者年龄、生育要求及实际情况决定行肿瘤切除还是附件切除。手术过程中进行快速冷冻组织病理学检查以确定手术范围。如冷冻病理学检查明确诊断者，可行患侧肿瘤切除即可[27]；如术中冷冻病理学检查不能明确诊断者，尤其是有生育要求的年轻患者，为保护患者生育功能，建议等待术后常规组织病理学检查明确诊断，如有必要，可考虑行第2次手术治疗，过度的手术治疗可能增加患者身心伤害。当SST患者合并输卵管异位妊娠时，可在行腹腔镜患侧输卵管切除术的同时一并切除卵巢肿瘤[28]。

5 SST的预后及随访

SST预后较好，复发率低，未见转移报道。Goebel等[29]报道了6例有明显核分裂象的卵巢SST，其中1例有复发，因此建议将核分裂象＞4/10高倍视野的SST命名为核分裂象活跃的卵巢SST，对于核分裂象活跃的SST需警惕复发可能。

SST虽为良性病变，但若合并明显坏死及活跃的核分裂象，则有复发风险，Yesil等[30]也建议SST中出现任何多于传统意义上偶发的核分裂象的情况都应该进行长期随访。

6 妊娠合并SST

妊娠期SST因大量的黄素化细胞和其他变化对诊断造成了一定程度的困难。镜下可见黄素化细胞具有丰富的嗜酸性细胞质，数量多于非妊娠患者，这可能与孕期人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）高水平使黄素化细胞更加活跃有关，这些黄素化细胞不同程度地遮蔽了典型的假小叶形态，并导致肿瘤细胞巢的形状不规则、水肿和黏液样改变，增加了诊断难度[31]。然而，典型的扩张薄壁血管与混合的黄素化和非黄素化细胞在病灶上仍然很明显，因此可以进行准确的分类。SST的无滤泡样结构、局灶性血管外皮细胞瘤样血管形成、细胞病灶“湖岛样”分布可以用来区分SST和妊娠黄体瘤等其他良性肿瘤[32]。

当妊娠合并SST时，可在中孕期对患者进行卵巢肿瘤切除术，患者仍可继续妊娠至分娩。

7 小结

SST是一种罕见的卵巢良性肿瘤，预后良好，很少复发，一般不转移，术后常规病理学检查是诊断金标准。该病在临床上缺乏特异性表现，因缺乏准确的术前诊断手段在临床上易出现漏诊和误诊。对于SST的发病机制目前尚不明确，对机制的探索多在宏观表现和镜下表现，肿瘤基因型-表型相关性的研究探索是目前研究的热点，FHL2-GLI2基因融合为发病机制的研究提供了新的方向，同时TFE3、FDG-PET等检查也对术前诊断提供了更多的可能。靶向抑制SHH通路可逆转某些致癌特性，或可为SST患者提供了一种可能的治疗途径。