干眼的诊断评估与治疗规范——2021年专家共识解读△

邵 毅 陈鲁嘉 邹 洁

干眼(DE)是一种常见的眼部疾病，与男性相比，女性的DE患病率更高，并且随着年龄的增长而增加。最近一项基于人口的研究发现，50岁以上的人群DE患病率为11.3%，且75岁以上的女性患病率高达22.8%[1]。随着人口老龄化加剧，DE的患病率将会持续增加。DE主要致病因素有泪膜不稳定、上皮功能损伤、炎症反应[2]、睑缘异常和神经损伤[3]。Van 等[4]研究表明，季节性环境条件与DE之间存在显著联系，在该研究中，有近一半的应答者表示，季节性天气条件对他们的症状有显著影响，尤其是风和阳光，且这种影响在夏季和冬季更显著。DE其他可能的致病因素还包括糖尿病进展或恶化和隐形眼镜的磨损[5-6]。最新的研究表明，DE是一种炎症性疾病，与自身免疫性疾病有许多共同特征。眼表对环境因素、感染、内源性应激、抗原等的应激反应被认为是DE的触发机制。促炎细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶导致自身反应性辅助性T细胞扩张，从而浸润眼表和泪腺，最终导致眼表损伤、炎症，形成恶性循环[7-8]。目前，DE分为2种类型：泪液分泌减少型DE和泪膜蒸发增加型DE。

1 DE的致病因素

1.1 睑板腺功能障碍睑板腺位于上下眼睑水平，其在眼表分泌的脂质形成了泪膜的最外层，在眨眼时具有润滑功能，并具有防止泪液蒸发的功能[9]。睑板腺功能障碍(MGD)是睑板腺末端导管阻塞引起腺体分泌异常，是泪膜蒸发增加型DE最常见的原因[10]。MGD引起的分泌物成分变化会导致泪膜出现泡沫，通常可见于MGD患者眼睑边缘[11]。泪膜的脂质缺乏会促进泪液蒸发、高渗和炎症的增加；共生细菌的感染，如金黄色葡萄球菌感染，也是慢性眼睑炎的原因。此外，一些慢性炎症，如酒渣鼻、脂溢性皮炎或银屑病，也在MGD的病理生理过程中发挥作用，这些慢性炎症会刺激炎症细胞释放细胞因子和基质金属蛋白酶激活剂，从而导致眼表损伤[12]。

1.2 衰老及其相关因素随着年龄的增长，研究人员观察到睑板腺体逐渐萎缩退化，并伴随分泌活动的进行性功能障碍[13]。患者眼睑会变得松弛，出现退缩、内翻、外翻和眼睑下垂等现象。水平眼睑松弛是更年期眼睑错位最常见的原因。眼睑错位会导致角膜暴露、泪膜分布不良和泪液流出异常，50%～70%的患者会出现流泪不适综合征[14]。结膜松弛症是泪液流出不良的另一个显著原因，其特征是眼球和眼睑之间有多余的球结膜[15]。有研究者提出，累积日晒导致的弹性变性和泪膜清除延迟会导致炎症变性[16]。炎症变性一旦形成，多余的褶皱会干扰下泪半月板，进而导致下泪点阻塞。同时，随着年龄的增长，角膜敏感度逐渐降低。有研究表明，中央角膜敏感度在60岁之前保持稳定，随后急剧下降，这使得老年人更容易患上角膜敏感度缺失症[17]。

1.3 炎症反应Sjögren综合征(SS)是房水缺乏症的一种类型。SS是一种以外分泌腺功能障碍为特征的慢性炎症性疾病。研究发现，SS患者泪液中的白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平均有升高。IL-6水平除与疾病严重程度相关外，还被发现与泪膜和眼表参数相关[18]。患有水性泪液缺乏症的SS患者与患有水性泪液缺乏症的非SS的DE患者进行比较的结果显示，前者的泪液蒸发增加，镁分泌减少，脂质层缺乏[19]。除SS外，DE综合征还与多种系统性疾病存在关联，如类风湿性关节炎、硬皮病、多发性肌炎、淋巴瘤、淀粉样变、血色素沉着病、结节病和系统性红斑狼疮[20]。

1.4 隐形眼镜、电子产品的过度运用以及屈光/白内障手术副作用过度使用隐形眼镜可能会大大增加泪膜功能障碍综合征的风险。使用隐形眼镜会导致基底上皮细胞密度降低，腺泡单位直径减小，腺孔直径增大，分泌反应增强，腺周间隙不均匀性增大。高温、高湿度、风、烟、烟雾和空调等则会导致泪液蒸发率增高。长时间使用电脑会增加暴露的眼表面积，眨眼频率降低，泪膜的稳定性和效率也随之降低[21-22]。

激光原位角膜磨镶术和屈光性角膜切除术是用于矫正屈光不正的最常用的手术方式。尽管二者均可达到屈光效果，但这两种手术均会对泪膜产生副作用。患者术后的神经生长因子水平降低，可能会诱发神经营养性上皮疾病[23]。因此，术后最初几个月患者需要使用泪液替代物，白内障手术也是如此。白内障手术对神经丛的损伤会损害角膜敏感性，最终导致眨眼频率降低，泪膜蒸发增加，并对泪液产生的刺激减弱。Li等[24]对37例DE患者的致病因素进行分析发现，晶状体超声乳化术后患者DE的发生率显著增加。

2 DE的诊断和评估

DE的核心特征为泪膜内稳态的丧失。因此，荧光素泪膜破裂时间(FTBUT)、泪液渗透压和眼表染色等能反映泪膜稳定状态的指标越来越受到关注，成为DE的诊断标准[25]。与泪膜破裂时间(TBUT)相比，泪液量检查在临床上似乎不那么重要，只在判断DE的类型或严重程度时使用，造成这种情况的一个主要原因是缺乏准确且成本效益高的检测方法。以Schirmer 测试为例，尽管Schirmer 测试因其廉价、方便的优点成为临床和研究中最常用的泪液容量评估方法之一，但该方法具有侵入性，且重复性不佳，一直存在争议。近年来，撕裂体积检测方法迎来了巨大的发展，出现了非接触式评估方法，如泪液半月板(TM)和带状半月板(SM)评估，它们极大地弥补了上述缺点[26]。

目前，对DE的诊断和评估包括主观症状和客观体征。选择FTBUT和眼表染色评分作为DE评估的主要指标时，SM与DE症状和体征之间存在显著相关。而研究人员利用OCT发现，SM的结果与FTBUT显著相关，这意味着侵入性比FTBUT小的SM甚至可能在某些特定情况下取代FTBUT。此外，SM与眼部症状评分量表之间存在明显负相关，这也意味着SM可以反映眼部不适。更为重要的是，SM具有成本低、简单、易于操作且舒适度高的优点，尤其适用于大规模DE筛查和流行病学调查[27]。许多研究表明，对于泪河高度(TMH)-OCT和泪河面积(TMA)-OCT的测量，其结果具有良好的可重复性，并与SM结果有很强的正相关[28]。目前，DE专家委员会提出了一个简便的三步流程，以便更好地定义DE的诊断，内容如下：第一步是通过问卷询问症状；第二步是在裂隙灯下观察眼表，以了解泪膜、眼表上皮损伤情况和眼睑的染色状况；第三步是评估泪膜清除和角膜敏感度[29]。

3 治疗

3.1 改善症状由于缺乏单一的临床评估方法以及DE症状的广泛差异，DE的诊断和后续治疗极具挑战性。此外，患者诉说的症状通常与观察到的临床表现不一致，这也使DE诊断治疗难度增加。泪液替代物常用于治疗DE以改善症状，值得注意的是，泪液替代品并不是专门为改善DE症状而设计的，而是为防止症状累积设计的。因此，应全天定期滴注泪液替代品以避免症状加重，而不是按需使用。同样重要的是，应考虑一些滴眼液配方含有的可能对眼表产生不利影响并诱发有害症状的防腐剂，在这些情况下，限制这些滴眼液的长期使用非常重要，如透明质酸之类的聚合物可以通过增加泪膜体积，眼表湿润性，并促进液体扩散来校正泪膜体积以增加泪膜稳定性，从而改善症状。近年来，市场上出现了新一代的由具有不同特性的聚合物组合而成的多效泪液替代品，如与天然泪液和血清具有许多相似性的血小板衍生产品在DE中得到应用，包括脂质、蛋白质、抗菌元素和生长因子[30]。有研究表明，自体或异体血清滴剂可以改善DE的症状和客观体征，这些较新的产品所含的血小板浓度是血清滴剂的3～5倍，可以最大限度地提高生长因子、细胞间黏附分子和α颗粒释放的细胞因子浓度[31-32]。

3.2 炎症管理炎症是导致DE恶性循环的重要因素，也是导致DE慢性化的重要因素，因此，控制炎症是预防和治疗慢性DE的基础[33]。有证据表明，DE 中的长期炎症会引起上皮细胞形态和功能变化，这可能导致炎症细胞因子，如IL-1ɑ、IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-ɑ，基质金属蛋白酶表达谱的改变。在长时间刺激的情况下，这些分子和其他分子(如细胞间黏附分子1)的表达可能触发适应性免疫通路的激活，使淋巴细胞迁移到结膜，并引发慢性免疫介导的炎症反应。控制和减少可能源自上皮损伤和环境压力来源的眼表炎症，是所有治疗方案的一个关键组成部分。因此，炎症的有效控制是DE症状改善的前提。

皮质类固醇通常用于治疗眼表炎症，特别是较温和的皮质类固醇，如眼表上皮细胞自然产生的类固醇。在某些生理条件下，通常有助于调节发生炎症过程的皮质醇(在用作药物时称为氢化可的松)可由上皮细胞在眼表产生，并作为抗环境抗原的保护机制[34]。高-中效价分子的皮质类固醇对DE的治疗已被证明是有效的，但因有严重的副作用，不建议长期使用。进行眼表治疗时建议逐渐减少强效皮质类固醇的用量，如果强效皮质类固醇用量减少后仍有效，可以换用较低剂量的温和皮质类固醇继续抗炎治疗，以便长期使用。对于轻度类固醇的使用，如氢化可的松，高度适用于DE患者，建议用其进行长期抗炎治疗[35]。这种治疗被认为比使用其他类型的皮质类固醇分子更安全，然而，在治疗期间必须检查眼压和晶状体状态，因为这些传统的皮质类固醇应用于DE治疗可能会导致高眼压。有最新的研究制备了负载1-溴庚基氟辛烷和粉防己碱的脂质体(PFOB@LIP-Tet)，它可以通过抗炎有效治疗DE，并且对眼压几乎无影响，这为DE抗炎的治疗提供方向[36]。

omega-3 脂肪酸、环孢菌素A、他克莫司和立他司特均被认为是可能的治疗炎症的药物。omega-3是一种有效的补充剂，能够通过形成有效的抗炎和促分解脂质介质来解决部分炎症问题[37-39]。最近的一项研究表明，使用含有 n-3 二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的滴眼液对整个眼表系统具有积极作用，并且可能是治疗 DE 和屈光性角膜切除术的补充治疗策略[40]。非甾体抗炎药可以介导花生四烯酸级联的分解，副作用是导致角膜敏感性降低和角膜点状溶解，如无特殊情况，目前不建议使用[41]。阿奇霉素能恢复油脂中类胡萝卜素的水平，减轻DE的症状和体征[42]。其他药物或药物分子，包括环孢菌素 A、他克莫司和立他司特，可以通过抑制淋巴细胞迁移到眼表而起作用，但与皮质类固醇相比，它们需要更长的时间才能有效控制炎症[43-46]。

正确使用泪液替代品在帮助控制眼表炎症过程中发挥重要作用，泪液替代品可以改善泪液清除并降低促炎剂的浓度。与泪液替代品不同，泪点塞通过抑制泪液清除来延长泪液在眼表上的持久性，因此，泪点塞应在不存在眼表炎症的情况下或在特定社交场合(如庆祝活动或使用视频终端时)中应患者要求短时间使用。

3.3 上皮保护DE治疗的另一个关键是上皮保护，上皮保护是中断上皮损伤期间产生的促炎细胞因子维系的恶性循环所必需的。海藻糖已被证明是一种能够改善与 DE 相关的细胞代谢功能障碍并控制炎症可能治疗工具。这种天然存在的糖是一种在许多生物体中含量很高的非还原性二糖，是参与组成脱水生物(具有几乎完全脱水能力的生物)的关键物质[47]。基于这些特点，治疗过程中可以使用海藻糖保护的羊膜进行眼表重建。此外，海藻糖有效控制炎症的能力是由于转录因子E-boxB/自噬细胞降解途径的激活，并且，其还可能参与维持角膜稳态并抑制细胞死亡期间诱导凋亡的炎症损伤[48]。目前，已有研究表明，海藻糖通过多种机制保持细胞及细胞器的完整性，但机制尚未完全清楚[49]。

透明质酸具有良好的生物相容性、独特的物化性质以及多样的生理功能，其相关材料已被广泛应用于医药、食品、化妆品等领域[50]，被认为是泪液替代物配方中的一种重要成分，具有增加黏度，延长滞留时间，优化眼表水合作用和润滑的作用。市场上存在几种泪液替代物配方，特别是在欧洲，不同配方中透明质酸的浓度、分子量和黏度均不相同。某些产品中，为解决 DE 的特定方面问题，还在透明质酸钠中添加额外成分。通常，黏性溶液用于治疗需要恢复上皮的情况，而当需要增加泪液清除时，则使用黏性较低的滴眼液。

直接的炎症损伤或缺乏上皮保护可使角膜上皮的游离神经末梢对环境刺激更加敏感，易诱发神经性疼痛[51]。然而，对症治疗的疗效较差，并因缺乏及时性和有效性，治疗通常不符合相关规定。隐形眼镜(巩膜接触镜和硅水凝胶)以及血液来源的滴眼液已被推荐为这种情况的可能治疗方法[52-53]。而另一种采用γ-氨基丁酸模拟物处理中枢神经系统的方法则被建议用于治疗外周疼痛[54]。

3.4 眼睑管理为进行全面的眼表治疗，医生还要考虑其他因素，特别是对有MGD和神经损伤的患者。MGD和睑缘炎都是由睑板腺疾病所致，可以单独进行考虑，但其发病更常与皮肤改变相关，表明患者可能存在一般的皮脂腺功能障碍。酒渣鼻是一种影响面部皮肤的慢性皮肤病，其特征是短暂的血管舒张、持续的毛细血管扩张，并伴有丘疹和脓疱。酒渣鼻患者经常伴有严重的MGD和睑缘炎，这可能导致更晚期的角膜新生血管形成。对于这种病症，口服四环素(如米诺环素和强力霉素)和局部抗炎治疗均有效[46，55]。

为了控制 MGD/睑缘炎，需要采取一些必要措施，如通过温敷/热敷和药用湿巾、局部或全身抗生素治疗、抗炎药物和黏度较低的泪液替代物来增加泪液清除，改善眼睑卫生。为了控制患者症状，滴泪液替代物的频率应保持一致(每天4～6次)，建议使用含有omega-3多元不饱和脂肪酸、EPA 和 DHA分子的蛋白滴剂(每天2～3次)。此外，泪液替代物中的部分成分对眼表有较好的物理和生物保护作用，如纤维素衍生物，特别是与上皮细胞黏附良好的高浓度纤维素衍生物可增加泪液替代物的停留时间和泪膜体积[56]；羟丙基瓜尔胶则对于润滑眼睑和眼球表面之间的界面，减少上皮应力有较好效果[57]。

新治疗方法LipiFlow，可使眼表的温度和压力处于安全的水平，与传统的温敷/热敷相比，在改善 MGD 的体征和症状方面表现得更加高效和稳定[58]。医生应告知有睑缘问题的患者，他们的疾病是由睑板腺的结构改变引起的慢性疾病，仅可以通过治疗减少偶然性发作，但不能根治。若病情恶化，医生应考虑给予更有效的药物，并在复发得到控制后逐渐减量，直至恢复到基线治疗。文献中已经提出并记录了使用强脉冲光(IPL)可治疗MGD[59]。IPL利用可见光和红外光瞄准血管病变，在病变部位吸收后会转化为破坏性热量，它已被用作MGD介导的泪膜蒸发增加型DE的治疗手段，尤其是DE伴有酒渣鼻的患者。IPL疗法直接将500 nm的光照射到皮肤上，使皮下血管凝固，通过破坏眼睑毛细血管扩张，减少炎症介质和细菌过度生长，以及融化黏稠的睑板，从而达到改善血流的目的[60]。然而，仍需进一步严谨的研究来证明，与正确执行的温敷/热敷相比，使用IPL更加有效。也应注意患者对这种手术的耐受性，一些研究报道显示，患者术后眼痛增加，这表明 IPL可能会干扰敏感的神经系统。此外，IPL在治疗皮肤光型 VI即皮肤非常黑的患者效果较差[61]。

2010年，Maskin[62]报道了一种治疗MGD的新探测技术——使用2 mm的倾斜固体不锈钢探针直接进入睑板腺孔，结果显示，25例患者中有24例患者的压痛立即缓解，所有患者的压痛均在4周后持续缓解，在平均11.5个月的随访中，仅有5例患者需要重复治疗。Incekalan等[63]对40例(80眼)患者进行治疗疗效和缓解速度评估，这些患者被分为2组，分别接受常规睑板腺疾病治疗(包括热敷、眼睑按摩和清洁、人工泪液、外用抗生素、口服omega-3补充剂和口服阿奇霉素)，并进行上述常规治疗与在首次就诊时进行导管内睑板腺探查的单次治疗的组合治疗，2组患者的OSDI、Schirmer测试、TBUT、眼表Oxford分级以及meibum的表达和质量均有所改善，但是接受探测治疗的亚组在所有测量中的改善速度明显更快。但是，该手术的有效性可能还取决于执行手术的外科医生的技能和经验。总的来说，为更好地评估探查治疗的有效性，需要进行更多大规模的长期随访研究。

3.5 神经治疗DE的最后一个病因是神经功能障碍，这也是导致患者体征和症状之间缺乏相关性的原因。尽管人类重组神经生长因子(NGF)已在市场上用于神经营养性角膜炎，但仍缺乏能够解决神经结构的治疗方法。目前，已经提出了几种用于改善眼表感觉的物质，其中，omega-3衍生物在单独使用或与NGF或色素上皮衍生因子组合使用时，可能对神经保护和再生起重要作用[64]。维生素B12改善角膜上皮愈合和神经再生的效果已经在动物模型中得到证实[65]，而含有维生素B12的透明质酸钠眼液也常用于改善上皮细胞状况[66]。用作口服补充剂的维生素 A 和 D，以及用作局部应用的维生素 A也与眼表健康有关，它们已被证明可以改善DE的症状和体征[67-70]。富含氨基酸的泪液替代品也已被证明能有效改善DE患者的角膜神经结构[71]。治疗DE的目标应该是改善患者的症状和体征，达到较好效果的必要条件是患者适应治疗。形成良好的医患关系也是治疗计划的关键。未来的研究可能考虑在治疗DE和相关疾病(例如牛皮癣)中使用生物药物[72]。

4 总结

总之，DE是泪液和眼表的多因素疾病。治疗DE的关键是处理主要致病机制，并解决次要机制，如果控制不当，可能会导致DE的恶性循环永久化。适当且适应性强的治疗可以改善眼表状况，缓解症状并有效改善患者生活质量。