药物涂层球囊治疗冠状动脉支架术后再狭窄的研究进展

唐殿龙，范春雨，李 哲

冠心病是目前全球人群基数最大的慢性病之一。随着国内医疗技术的创新和对冠心病的认识，经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary interventions，PCI)已成为治疗冠心病的主要手段之一。随着金属裸支架(bare mental stent，BMS)及药物洗脱支架(drug-eluting stents，DES)在临床的不断应用，支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)被越来越多的临床医生重视，已成为影响病人预后的主要因素之一。有研究显示，单纯行经皮冠状动脉腔内血管成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)，由于血管弹性回缩，ISR发生率约为50%，虽然BMS和DES的出现极大地降低了ISR发生率，但仍有约10%的病人发生ISR[1]。现就药物涂层球囊(drug-coated balloon，DCB)在ISR治疗中的研究进展进行综述，以期为临床治疗冠心病提供依据。

1 DCB阐述

目前医学界普遍认为，DCB由于简单、有效且安全的优势在心血管介入领域得到了快速发展。迄今为止，全球上市的DCB有10余种，多数以紫杉醇药物为基础，临床治疗ISR的DCB主要是紫杉醇药物涂层球囊。紫杉醇可抑制细胞增殖，减少新生内膜增生，与β-微管蛋白微管亚基结合，对动脉平滑肌细胞的增殖和迁移具有剂量依赖性抑制作用，进而发挥抑制细胞分裂、迁移、增殖的作用[2]。与DES相比，DCB有如下优势：①紫杉醇作为涂层基质的药物活性成分，与其他制剂相比，紫杉醇抗增殖能力更强，提供了有利的局部组织运输和结合能力，从而对抗新的内膜增生及导致的炎症反应。②DCB在ISR病变处扩张时，球囊壁与血管壁接触紧密，药物释放的区域较DES的网格结构均匀，避免了部分血管壁无法接触药物。③DCB治疗后无永久支架置入，不改变血管的原始解剖结构，从而不影响病变血管处的血流动力学，使病人血流动力学稳定、安全。④DCB无金属支架和多聚物载体的残留，不会作为异物刺激血管内膜增生，术后晚期血栓形成风险降低，双联抗血小板的治疗时间较DES缩短。⑤DCB治疗病变血管无支架再次植入，为病变血管的再处理提供更多方式，包括再次植入支架、再次行PTCA术等。⑥针对某些特殊人群，如临床出血风险率高、肾功能不全、近期行外科手术治疗和拒绝行PCI的人群等，DCB可能是解决ISR的优选方案[3-5]。

2 DCB在治疗ISR的研究现状

2.1 国外现状 基于上述优势，国际已展开多个相关研究及多中心大型试验证明DCB治疗ISR的安全性及有效性。2006年Scheller等[6]将DCB应用于ISR治疗中，多中心研究提示DCB可预防PTCA术后再狭窄；应用DCB与第2代DES治疗BMS-ISR的3项研究结果显示，DCB与第2代DES均获得了良好的临床效果，该研究1年后随访结果证明这两种治疗策略都是有效的，但DCB更具安全性。PACCOCATH ISR Ⅰ和Ⅱ研究中将108例病人纳入一项随机、双盲、多中心试验，比较DCB与普通球囊治疗ISR病人的疗效，结果显示，接受DCB治疗的病人主要不良心血管事件发生率为27.8%，低于普通球囊治疗病人的59.3%(P=0.009)[7]。2013年ISAR-DESIRE 3研究纳入了402例病人，按照1∶1∶1随机分为DCB组、DES组及单纯PTCA组，同时进行了6～8个月的造影结果随访，结果显示，在血管狭窄方面，DCB与DES疗效相当，且优于单纯PTCA组[8]。2015年在PEPCAD Ⅱ研究中对比了DCB与DES在BMS-ISR中的疗效，结果显示DCB在6个月、12个月及36个月均有疗效，并不劣于DES[9]。2017年研究共纳入278例ISR病人，随机分为紫杉醇DCB组与第2代DES组，主要终点事件为6个月最小管腔直径(minimal lumen diameter，MLD)，结果表明对于任何类型ISR，DCB的6个月MLD不劣于DES，DCB和DES两组靶血管血运重建临床终点比较，差异无统计学意义(P>0.05)[10]。相关研究将DCB作为处理各类ISR的首选治疗手段(ⅠA类证据)[11-12]。上述研究奠定了DCB成为治疗ISR“金标准”方法的地位。

除紫杉醇DCB外，西罗莫司DCB治疗ISR的SABRE研究中纳入了60例病人，观察3 d内的主要心血管不良事件发生情况、6个月内造影结果及1年随访情况，结果显示可能对病人有益，但需进一步对比研究[13]。相关研究显示，三氧化二砷对抑制新生血管内膜增生和再狭窄具有有益的作用，但相关机制尚未明确，可为DCB提供新的药物涂层原料[14]。

有学者对DES-ISR发生时间进行分型，纳入ISAR DESIRE 3和4的352例病人，分为早期DES-ISR(ISR发生于支架植入的12个月内)及晚期DES-ISR(ISR发生于支架植入的12个月后)，经过1年随访，观察主要不良心脏事件发生情况，结果表明，与晚期DES-ISR病人相比，早期DES-ISR病人临床事件发生率更高[调整后风险比(HRadj)=1.8，95%CI(1.1，3.0)，P=0.02][15]。可指导临床医师对ISR病人发生时间进行评估以选择更优的治疗方案。

2.2 国内现状 我国近几年进行了较多类似的对比研究。2014年在我国开展的PEPCAD CHINA是在我国人群中进行的随机(1∶1)单盲前瞻性多中心试验，以治疗后9个月内晚期管腔丢失率作为主要终点，对比紫杉醇DCB与紫杉醇DES治疗ISR的效果，结果显示，紫杉醇DCB组全因死亡率和心肌梗死发生率低于紫杉醇DES组(P<0.05)，糖尿病、小血管、弥漫性血管内凝血和支架边缘再狭窄病人晚期管腔丢失率比较，差异无统计学意义(P>0.05)[16]。张晨昀等[17-19]对比了DCB与DES在ISR治疗中的疗效，结果表明DCB的治疗效果与DES相当，甚至更优。熊家瑞等[20]在老年ISR病人中对比了DCB和DES，结果表明，DCB术后远期治疗效果不劣于第2代DES，且出血事件发生率更低。陈飞等[21-23]收集了不同中心的ISR病例，对比了DCB与DES的疗效，结果提示DCB疗效优于DES。

由于DCB对进入血管后将药物释放到病变部位血管壁时间要求较高；与DES对比，DCB整体体积更大，更难通过某些血管，可能削弱甚至消除治疗效果，需要介入经验丰富的临床医生进行操作。为此，目前国际上已有RESTORE DCB解决导管输送至目标病变部位期间药物被洗掉的问题。一项前瞻性、多中心随机对照研究RESTORE ISR CHINA纳入了240例病人，按照1∶1随机分组，进行9个月及1年随访，主要终点是晚期管腔丢失率，结果显示，两种DCB 9个月及1年晚期管腔丢失率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，显示出RESTORE DCB治疗ISR的可能性[24]。

已有大量试验证明DCB治疗ISR的疗效不劣于甚至优于DES，但仍存在争议。崔孔勇等[3]收集了183例DES-ISR病人，经过1年随访发现，DCB在我国汉族人群中治疗药物洗脱支架内再狭窄的有效率劣于第2代DES(89.0%与97.2%，P非劣效=0.94)。蔡金赞等[25]观察长期疗效的Meta分析中纳入了1 363例病人，最长临床随访研究结果显示，相较于DCB，新一代DES治疗ISR病人可降低靶病变血运重建风险，不增加发生心源性死亡和主要不良心血管事件风险。有研究表明，相较于紫杉醇DCB，使用新一代DES治疗ISR的病人可改善糖脂代谢，维持血压稳定，可能为ISR病人带来比较好的疗效获益[26]。

3 小结与展望

DCB在临床中扩大应用，并不断发展。国内外临床尝试应用DCB与其他方式联合治疗ISR探索更优的疗效及安全性。崔孔勇等[3]尝试通过DCB与生物可降解支架联合治疗ISR期望实现在不植入金属支架同时取得较大的远期获益。杨丽霞等[27]尝试联合应用准分子激光冠状动脉斑块消融术与DCB以提高ISR疗效。中医学在不断积极尝试论证各种中药成分如苦参素、姜黄素抑制血管内皮增生及血栓形成及制作成DCB的可能性[28]。

随着各种研究及大型多中心实验的相继开展，DCB治疗各类ISR中确实可能带来与DES相似甚至更优的疗效，且更加安全，同时存在诸多争议与问题。首先，使用DCB存在弹性回缩的可能，DCB不能有效克服血管弹性回缩，可能使疗效受到影响；行DCB后出现严重冠状动脉夹层，需补救性植入支架等问题亟待解决[29]。由于DCB及DES相关技术的不断更新，今后可能需要更多相关数据进行Meta分析以寻找ISR的最优解决方案。ISR最优的治疗可能有两种途径：①在现有DCB基础上继续增进工艺，将DCB体积进一步缩小，且增加药物涂层种类，减少药物在血液中的丢失，使药物尽可能更多地贴附于病变血管壁上达到治疗目的；②在现有DCB的基础上联合其他方法治疗ISR，如DCB联合可降解支架及联合应用准分子激光冠状动脉斑块消融术对降低病人再狭窄发生率及不良心血管事件发生率可能较单纯DCB与单纯DES更有效。