心肌线粒体能量代谢在心血管疾病中的研究进展

孙侠 赵倩茹 袁伟

212000 镇江，江苏大学附属医院心内科

随着人口老龄化和工作、生活方式改变，心血管疾病的发病率及患病率均呈逐年增长趋势。心脏每天消耗大量ATP来维持基本的能量代谢和泵血功能，大部分ATP需求(>95%)由线粒体的氧化磷酸化提供。正常心肌发生损伤可能导致心肌细胞线粒体对能量底物代谢的可用性、需求、效率发生变化。有研究表明，心肌线粒体功能障碍可导致心肌病，长期的线粒体内稳态失衡会导致心力衰竭[1]，维持心脏组织构造更新和内环境稳态的基础是心肌能量代谢稳定。由此可见心肌线粒体是细胞发挥功用不可或缺的调节因子，其代谢功能的改善和稳定在心血管疾病治疗中具有重要临床意义。心血管疾病的发生、进展过程涉及众多机制，本文就心肌线粒体能量代谢与心血管疾病的关系、治疗等进行综述。

1 线粒体的生物功能

线粒体是一种双层膜结构的细胞器，由线粒体外膜、膜间隙、内膜和基质四部分组成线粒体的功能区。三大营养物质在机体内进行有氧氧化、脂肪酸β氧化以及三羧酸循环等途径产生能量，由于催化三羧酸循环所需的酶主要分布在线粒体内膜、基质和外膜上，所以线粒体是经三羧酸循环途径产生ATP的主要场所。心脏作为人体血流动力来源，线粒体需要不断合成ATP供应心肌细胞以维持正常的泵血功能和收缩功能。线粒体占据心肌细胞体积的30%，在正常心肌细胞中ATP需求约60%～70%的能量源于线粒体脂肪酸氧化，约20%源于糖酵解及糖的有氧氧化，10%来自酮体、氨基酸、乳酸等代谢[2]，心肌能量的供应离不开线粒体的正常功能。

2 线粒体能量代谢的调控途径

调控心肌细胞线粒体能量代谢的途径包括：变构控制、转录控制和翻译后修饰控制。心脏中脂肪酸、碳水化合物、酮体和氨基酸的代谢高度依赖辅酶A及其衍生物，乙酰辅酶A和辅酶A的变构起关键作用。其余包括NADH/NAD+和FADH2/FAD2+的变构、丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase，PDH)/丙酮酸脱氢酶磷酸酶(PDH phosphatase，PDHP)的变构。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)、PPAR-γ共同激活因子1α(PPAR-γ coactivator 1α，PCG-1α)、雌激素相关受体(estrogen related receptor，ERR)，包括ERR-α、EER-β和ERR-γ，缺氧诱导因子1α(hypoxia induced factor 1α，HIF-1α)均在转录水平参与心肌能量代谢控制。翻译后修饰包含磷酸化、琥珀酰化、乙酰化、戊二酰化和丙二酰等，通过对线粒体酶添加或删除某些碳或非碳基团来改变酶活性，从而调节生理和病理状况下心肌细胞代谢[3]。

3 心肌线粒体能量代谢异常与心血管疾病

3.1 心肌肥厚

心脏对各种疾病，如高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、瓣膜性心脏病、心律失常等发生适应性改变是病理性心肌肥厚发生的基础。心肌细胞体积变大，肌小节发生重构[2]。线粒体能量代谢是心肌肥厚众多机制之一，呼吸链功能失调不仅会造成NAD+/NADH的变构变化，导致ATP产量降低和氧化还原失衡，还会导致细胞内Ca2+水平升高和活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成增加。有研究报道，ROS的生成会促进心肌肥厚的发生[4]，过量的ROS会使线粒体DNA和线粒体蛋白受损，影响线粒体DNA结构与功能，而线粒体功能发生障碍又会增加ROS生成，形成恶性循环。病理性心肌肥大还会影响底物利用率，心肌组织经历能量重新编程，偏向葡萄糖代谢，同时减少脂肪酸氧化。有研究报道，心肌肥大过程中肉碱-棕榈酰转移酶-1(carnitine palmitoyltransferase，CPT-1)的抑制可能会减少长链脂肪酸在线粒体的摄取和氧化[5-6]，亦有研究报道线粒体Ca2+超负荷和氧化应激引起线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)的开放[6]，进而影响心肌收缩功能和ATP生成。

3.2 急性心肌梗死

急性心肌梗死的再灌注治疗会引起缺血-再灌注损伤等不良反应。线粒体在缺血-再灌注损伤中起重要作用，处于缺血、缺氧环境刺激下，心肌细胞内多种信号通路激活，对线粒体的呼吸链解偶联、膜通透性转换孔的开放和细胞色素C的释放产生影响，导致线粒体动力学的紊乱及损伤[7-8]，而线粒体损伤导致ROS大量蓄积和细胞内溶酶体的释放引起细胞坏死和凋亡，甚至影响邻近心肌细胞扩大心肌梗死面积。心肌组织发生损伤后线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)会释放入血，游离mtDNA可以诱导Toll样受体9(Toll-like receptor 9，TLR9)依赖性的核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)活化，引起无菌炎症，从而加剧组织损伤。血液循环中mtDNA水平在急性心肌梗死患者中明显升高，线粒体内mtDNA拷贝数发生改变亦会影响线粒体的功能[9]，进而加重心肌梗死，影响心肌修复。

3.3 慢性心力衰竭

线粒体能量代谢效率、功能受损可使大量ROS生成，进而对线粒体结构及功能产生损害，导致心功能进一步恶化。心力衰竭时，机体过度激活交感-肾上腺系统，交感神经释放去甲肾上腺素加重心脏做功，引发Ca2+过量积累使MPTP开放，导致电子在传递过程中泄漏。线粒体动态平衡发生异常加剧心肌能量代谢障碍。有研究报道，Hippo信号通路在应激过程中被激活，影响下游YAP/TAZ，而YAP/TAZ在生理和病理生理条件下调节心脏代谢，但介导代谢重构的分子机制仍不清楚[10]。Schirone等[11]报道，PPARs、ERR和PGC-1ɑ在转录水平上影响心肌能量代谢，使心功能受损及心肌重构，进而导致心力衰竭。

3.4 心律失常

病理条件下，氧化呼吸链的效率受到影响，发生电子泄漏，使线粒体生成ROS增加，线粒体膜电位发生异常；同时ROS的蓄积还影响离子通道及各种转运体，导致心律失常发生。在线粒体氧化应激情况下，Na+电流构成的慢失活电流部分增加，延长了动作电位时程。此外ROS可致胞浆Ca2+超载，肌质网的Ca2+减少，使动作电位及后除极延迟，导致收缩功能障碍及Ca2+依赖的信号转导激活障碍等，进而引发细胞损伤、凋亡及心律失常[12]。有研究报道，心房颤动患者的心房活检显示线粒体功能异常，可能通过影响ATP水平，线粒体应激伴侣蛋白的上调和线粒体网络的碎裂来促进心律失常的发生[13]。线粒体还能够通过调控ATP敏感性K+通道来调节细胞膜的兴奋性，当激活ATP敏感性K+通道开放产生内向整流复极电流，会使心肌细胞处于超极化状态，且兴奋性降低，促使心律失常发生[14]。线粒体结构的完整性与功能的稳定性发生改变不仅会导致心脏结构和功能异常，也会间接介导心肌电生理重构诱发多种心律失常。

3.5 其他

线粒体核基因组或线粒体基因组编码的基因发生突变引起的临床异质性疾病称为线粒体病，涉及多个系统，线粒体病伴发心脏疾病的主要表现为扩张型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、心肌致密化不全等。Jusic等[15]报道，线粒体非编码RNA(non-coding RNA，ncRNA)可调节糖酵解、线粒体代谢相关基因的表达参与心血管发病发生机制。另有报道，大量乙醛的蓄积可破坏细胞膜及线粒体膜的脂质成分，使膜电位和呼吸链活性下降，损害线粒体功能，进而干扰三羧酸循环，影响氧化代谢效率，心肌细胞凋亡增加，引发酒精性心肌病[16]。脓毒症继发的心肌损伤，可降低心脏线粒体膜电位，同时增加氧化应激，使线粒体ATP合成发生障碍，其中动力相关蛋白1(Drp1)及其线粒体衔接子裂变1(Fis1)是造成多器官功能障碍不可忽视的机制[17]。

4 针对线粒体代谢异常的治疗

4.1 RAAS抑制剂、利钠肽、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARIN)

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(rein-angiotensin-aldosterone-system，RAAS)的长期激活可影响胰岛素、胰岛素样生长因子1信号通路以及促进ROS形成，进而使内皮功能发生障碍和胰岛素抵抗。利钠肽，包括心房利钠肽(atrial natriuretic peptide，ANP)、B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、C型利钠肽(C-type natriuretic peptide，CNP)、树眼镜蛇型利钠肽和尿扩张素，尤其是BNP，在心血管稳态中起重要作用，通过增加肾小球滤过率，增强肾脏对钠和水的排泄，还可促进血管舒张，增加毛细血管通透性，抑制肾素和醛固酮的分泌，拮抗交感神经系统，进而减少ROS生成，改善心肌线粒体能量利用效率。沙库巴曲缬沙坦阻断RAAS和脑啡肽酶使利钠肽降解减少，达到扩张血管和利尿排钠作用，同时提高胰高血糖素样肽1(glucagon like peptide-1，GLP-1) 活性来改善心脏代谢与重构[18]。有报道称，沙库巴曲缬沙坦增加其他激素，如缓激肽、P物质，然而，P物质和缓激肽也显示出潜在的心血管益处[19]，可能有助于对心力衰竭的疗效。沙库巴曲缬沙坦近来报道还能改善肾功能和蛋白尿[20]，减轻心脏负荷与心肌能量消耗。血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂及醛固酮受体拮抗剂能促进心力衰竭患者体内脂肪酸的摄取，改善心肌能量代谢、恢复胰岛素的敏感性，进而有效降低心力衰竭患者的住院率及病死率，提高患者生活质量。

4.2 钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制剂

SGLT2位于肾单位的近曲小管的S1段，将肾小球滤液中90%的葡萄糖重吸收回血液循环。SGLT2抑制剂通过抑制肾脏重吸收葡萄糖，促进尿中葡萄糖排出，在治疗2型糖尿病中已发挥重大疗效。在能量代谢方面，SGLT2抑制剂将心肌底物的利用从葡萄糖转向游离脂肪酸、酮体和支链氨基酸的氧化来减少不利的心脏重构，从而改善心肌的工作效率和功能，达到保护心肌细胞的目的。心脏代谢的改善和从肾小管液中对镁和钾的重吸收增加也可能发挥抗心律失常作用，从而降低心脏性猝死的发生率[21]。目前研究报道，SGLT2抑制剂可能通过多种途径改善心血管病患者的预后，将发生严重心力衰竭事件的风险降低25%～40%。通过抑制SGLT2可减少细胞内Na+，防止氧化应激和心肌细胞死亡。此外，SGLT2抑制剂诱导模仿营养和氧气剥夺，包括单磷酸腺苷活化蛋白激酶，sirtuin-1和(或)HIF-1α/2α的激活。这些介体的相互作用会刺激自噬，自噬介导的清除受损细胞器的清除减少了炎症体的活化，从而减轻了心肌线粒体功能障碍[22]。SGLT2抑制剂还具有影响红细胞生成和红细胞压积的能力，可能是抑制铁调素和调节铁稳态引起[23]，而铁稳态失衡促进氧化应激和炎症，进而影响线粒体功能，造成能量代谢障碍。

4.3 脂肪酸β氧化抑制剂

曲美他嗪通过提高丙酮酸脱氢酶活性，允许丙酮酸从细胞质进入线粒体，在三羧酸循环中氧化，产生更多高能磷酸盐，起到抗缺血作用；还可减轻钙超载和自由基诱导的内皮损伤，抑制细胞凋亡和心脏纤维化。同时，曲美他嗪抑制游离脂肪酸的β氧化，使心肌能量代谢转变为葡萄糖。一项随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的试验[24]，在欧洲、南美、亚洲和北非27个国家的365个中心对成功进行经皮冠状动脉介入治疗的患者进行了标准背景治疗。在接受最佳药物治疗的患者中，在成功的经皮冠状动脉介入治疗后，每天两次口服曲美他嗪35 mg的常规使用不会影响心绞痛的复发，可能是曲美他嗪没有改变血流动力学作用，但不可忽视其在改善心肌代谢的作用。雷诺嗪是一种结构和功能与曲美他嗪相似的抑制剂，减少摄取脂肪酸的同时对葡萄糖氧化代谢起促进作用，增加ATP生成。

4.4 PPARs激动剂

PPARs激动剂在维持葡萄糖稳态、改善胰岛素抵抗和心血管保护方面具有重要作用，PPARs活性受核受体辅阻遏物家族成员控制。PPARα激动剂，非诺贝特，可降低血脂水平来调节脂肪酸浓度，改善心肌能量代谢[25]。PPARγ受体激动剂即噻唑烷二酮类降糖药物通过改善胰岛素敏感性来改善代谢状态，代表药物有罗格列酮和吡格列酮。但噻唑烷二酮类激动剂表现出的不良反应，如水肿和更高的心肌梗死风险[26]，尤其是具有充血性心衰体征和心衰分级为Ⅲ～Ⅳ级的糖尿病合并心力衰竭患者，应禁止使用。

4.5 自体线粒体治疗

将患者自身线粒体输入受损的心肌细胞为心肌缺血及再灌注损伤提供了新的治疗方法。分离纯化的线粒体输入到受体细胞内正常地发挥功能，被称为线粒体移植。McCully等[27]报道自体线粒体治疗可以增强细胞活力，促进缺血后心肌功能的恢复。Guariento等[28]报道，经冠状动脉行线粒体灌注显著减少了梗死面积，并显著增强了缺血后心肌的功能，为缺血/再灌注损伤的心脏提供保护作用。

4.6 其他药物

CPT-1抑制剂，如乙莫克舍、马来酸哌克昔林、L-肉毒碱，通过抑制长链脂肪酸进入线粒体起抗脂质过氧化作用，保护细胞膜结构完整性，进而减轻心肌损伤。此外，作为人体高耗能组织(如心肌、骨骼肌) 重要能量来源的磷酸肌酸，也可作为治疗靶点，通过补充磷酸肌酸可以改善线粒体结构和增强氧化磷酸化水平，发挥抗凋亡作用。辅酶Q10作为电子传递的载体，具有生物膜稳定作用和抗氧化的作用，可以增加线粒体氧化磷酸化中ATP的合成，并可以改善心肌收缩功能，目前广泛用于心力衰竭治疗。β受体拮抗剂如卡维地洛和美托洛尔，能减慢心室率，使心肌耗氧量减少；同时可改善心肌能量代谢，通过对肾上腺素能受体的阻断作用来提高心力衰竭患者的心功能和生存率。

5 展望

心脏能量代谢的调节途径具有灵敏且适应性强的特点，使得心脏可适应不同的状态和工作量以维持其收缩功能。心血管疾病的发生、发展过程中，线粒体能量代谢障碍起着不可忽略的推动作用。对心肌线粒体功能变化的研究，为心血管疾病的治疗方式提供了新思路，可通过改善线粒体能量代谢来延缓心血管疾病进程[29]。

利益冲突：无