线粒体自噬在肠缺血再灌注损伤中的作用及机制研究进展

梅峻豪，张嘉伟，李绍钦，王 凯，贾中芝

南京医科大学附属常州第二人民医院介入血管科，江苏 常州 213003

急性肠缺血性疾病是临床上较为常见的危急重症，随着介入技术和器材的快速发展，肠系膜上动脉的开通率逐年升高，然而，介入开通闭塞的肠系膜上动脉后，大量血液快速进入缺血的肠组织，容易导致肠缺血再灌注损伤（ischemia reperfusioninjury，IRI），肠IRI 不但会引起肠黏膜屏障的破坏、肠坏死，还会导致全身炎症反应综合征，多器官功能障碍，甚至患者死亡［1］。

线粒体自噬是一种选择性清除受损伤的线粒体的特异自噬过程，线粒体自噬在维持线粒体正常功能方面发挥着重要的作用，参与了人体的诸多病理和生理过程。近年来，虽然越来越多的文献研究证实线粒体自噬在肠IRI过程中发挥着极其重要的作用，但目前对线粒体自噬在肠IRI 中发挥的作用和具体机制尚不完全清楚［2-3］。

为了更好地了解线粒体自噬在肠IRI的病理过程发挥的作用及其机制，本文结合最新的文献报道，详细阐述了线粒体自噬在肠IRI 中的作用及其机制，为防治肠IRI提供参考。

1 肠IRI与线粒体自噬

肠IRI 多发于外科急症、重度感染、体外循环、小肠移植及急性肠系膜上动脉栓塞或夹层性疾病的有效治疗后［4］。肠IRI 不仅会进一步加重肠道黏膜组织的损伤，还会因肠道黏膜屏障的破坏和炎症反应而导致患者全身多器官功能障碍，甚至患者死亡［1］。由于严重肠IRI患者的病死率高，且无有效的治疗方法，因此，肠IRI的有效防治仍是目前医学研究领域中亟待解决的难题。

目前，已知有多种病理改变共同参与了肠IRI的发生、发展，如氧自由基损伤、钙超载、白细胞黏附、内皮功能失调、转录因子聚集和多种信号通路激活等［5-6］，此外细胞凋亡、细胞焦亡和细胞自噬也被认为与肠IRI密切相关［7-8］。细胞自噬是一种细胞的自我降解和循环利用胞内组分的病理生理过程，细胞自噬参与细胞器更新和蛋白质量控制的细胞成分降解和回收的调节［9］。线粒体自噬（mitophagy）属于细胞选择性自噬的范畴，属于细胞器自噬，是细胞自噬装置对线粒体的靶向吞噬和破坏的过程，线粒体自噬的主要目的是识别和清除功能障碍的线粒体，是一种对受损的线粒体的清除和控制手段，因此，目前认为线粒体自噬是线粒体质量控制的主要机制。目前文献证实，线粒体自噬参与了机体内多个组织器官的IRI 病理过程，如心脏IRI、肝脏IRI、大脑IRI、肾脏IRI等［10-14］。同时，已有文献证实，线粒体自噬在肠IRI 的病理过程中发挥着重要的作用［2，15］。以下将对其具体作用和机制进行详细的综述。

2 线粒体自噬在肠IRI中的作用

线粒体自噬是一种选择性清除受损线粒体的特异性自噬现象，根据线粒体自噬过程的特征，可分为4 个时期：①前期线粒体受损后发生通透性转变，导致线粒体去极化，诱导线粒体自噬相关蛋白活化；②早期自噬体包裹受损线粒体，形成线粒体自噬体；③中期线粒体自噬体与溶酶体融合后形成成熟的线粒体自噬溶酶体；④末期线粒体被溶酶体降解。适度的线粒体自噬对维持线粒体的膜电位以及维持细胞膜的正常结构和功能具有一定的作用，其可以减轻人体组织器官IRI 的程度；然而，过度的线粒体自噬或线粒体功能障碍导致自噬功能受损会加重人体组织器官IRI 的程度。因此，线粒体自噬是一把“双刃剑”，其在人体组织器官IRI 中的作用主要取决于IRI的程度［16-17］。

近年来，线粒体自噬在肠IRI 中发挥的作用得到了广泛和深入的研究。有研究认为［2］，线粒体自噬可以减轻肠IRI的程度，而另有研究发现［15］，线粒体自噬可能加重了肠IRI 的程度。因此，线粒体自噬在肠IRI 过程中也发挥着“双刃剑”的作用，其发挥的具体作用主要取决于IRI的程度，在轻度肠IRI的病理改变中，线粒体自噬选择性地清除功能受损的线粒体，保证细胞内营养物质的利用及能量摄取，从而发挥着减轻IRI的作用；而在严重肠IRI的病理改变中，大量线粒体受损，导致过度的线粒体自噬，细胞内线粒体的缺乏使得ATP生成减少［18］，进一步加重应激及炎症反应，发挥着促进IRI的作用。

3 线粒体自噬在肠IRI中的调控机制

在人体组织器官IRI 的病理过程中，多种机制共同参与并调控了线粒体自噬的发生，目前研究较为透彻的是以下4种信号通路：PTEN诱导假定激酶1（PTEN Induced Putative Kinase 1，PINK1）/Parkin 信号通路、BNIP3/NIX 信号通路、FUNDC1 信号通路、Beclin1 信号通路，以下对线粒体自噬涉及到的4种信号通路得具体调控机制进行详细的介绍。

3.1 PINK1/Parkin信号通路

PINK1/Parkin是调控细胞内线粒体自噬的经典信号通路，PINK1是受损伤的线粒体的分子感受器，Parkin 主要介导底物泛素化，调节蛋白降解和信号转导［19］；有研究报道，氧糖剥夺⁃复氧即缺血再灌注的病理过程，可激活PINK1 介导的线粒体自噬［20］；另有文献报道，PINK1/Parkin 还可以通过其他机制影响细胞内的线粒体的质量控制，如通过PINK1介导的磷酸化和Parkin介导的蛋白酶体降解线粒体衔接蛋白，从而影响细胞内线粒体的运动，最终促进线粒体自噬的发生，进而去除受损的线粒体［21］。总之，PINK1/Parkin 是线粒体质量控制的关键信号通路，其在线粒体自噬的发生过程中发挥着极其关键的作用。

3.2 BNIP3/NIX信号通路

BNIP3和NIX均位于线粒体的外膜，在缺血、缺氧的条件下，BNIP3 可通过以下2 种途径诱导细胞内线粒体自噬的发生［22］：①BNIP3能通过其BH3结构域调控自噬的核心蛋白Beclin⁃1竞争性地与Bcl⁃2相结合，进而诱导Beclin⁃1 的大量释放，游离的Be⁃clin⁃1会激活线粒体自噬的发生［23］；②BNIP3的N端具有LIR序列，其可识别自噬膜蛋白微管相关蛋白I轻链3（LC3），并与之直接结合，从而诱导线粒体自噬的发生［24］。因此，BNIP3/NIX 信号通路在线粒体自噬的发生过程中也发挥着重要的作用。

3.3 FUNDC1信号通路

FUNDC1 是一种调控线粒体自噬的关键受体，也是线粒体质量控制的关键线粒体膜蛋白，FUNDC1位于线粒体的外膜上，FUNDC1含有3个跨膜结构域以及1 个N 端LC3 相互作用的区基序，其在线粒体自噬过程中发挥着重要的作用［25］。文献研究证实，敲除FUNDC1 或LC3 相互作用区基序发生突变均可以抑制线粒体自噬的发生［26］。在常氧条件下，FUNDC1 以“闭环”的形式存在于线粒体外膜，在酪氨酸18 位点处被酪氨酸激酶磷酸化，此时的FUNDC1 与LC3 的亲和力较低，然而在缺血缺氧的条件下，酪氨酸激酶被灭活，FUNDC1与LC3的亲和力显著提升，并且FUNDC1可以被丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶通过去磷酸化的形式激活，进而诱导线粒体自噬的发生。最新的研究报道，NLRX1可以通过调控FUNDC1⁃NIPSNAP 轴介导线粒体自噬的发生，从而减轻肠IRI 的程度［2］。基于以上研究，FUNDC1信号通路在线粒体自噬的发生过程中也发挥着重要的作用。

3.4 Beclin1信号通路

Beclin1基因不但是一种自噬相关的基因，还是一种自噬的调节蛋白，其在线粒体自噬的过程中发挥着重要的作用。目前已有研究证实，Beclin1不但参与了细胞的自噬，还参与了线粒体的自噬过程［27］。研究发现，Beclin1 在IRI 的组织器官中的表达水平随IRI 程度而变化［28］。已有研究表明，Beclin1 不仅在BNIP3⁃NIX信号通路介导的线粒体自噬过程中发挥着重要的作用，还可以与PINK1 相互作用，在线粒体自噬过程中发挥一定的作用［29］。此外，有研究证实，Beclin1⁃Parkin信号通路通过诱导线粒体自噬在脊髓IRI的过程中发挥神经元的保护作用［30］。因此，Beclin1信号通路在线粒体自噬的发生过程中也发挥着重要的作用。

4 结论

肠IRI 是临床上常见的病理改变，线粒体自噬在肠IRI 的病理过程中发挥着极其重要的作用，其发挥的主要作用取决于肠IRI的程度，在轻度肠IRI的病理改变中，线粒体自噬发挥着减轻肠IRI 的作用，而在严重肠IRI的病理改变中，线粒体自噬发挥着促进IRI 的作用。线粒体自噬在肠IRI 中的调控机制涉及多种信号通路，如PINK1/Parkin信号通路、BNIP3/NIX信号通路、FUNDC1信号通路、Beclin1信号通路。深入研究线粒体自噬以及相关的调控机制，有助于更好地了解肠IRI的病理过程，从而为靶向治疗肠IRI提供新的理念和思路。