质子泵抑制剂在急性冠状动脉综合征患者中应用的争议与共识

王一佳 于雪

100730 北京医院心内科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院；100730 中国医学科学院 北京协和医学院研究生院

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的主要病生理基础是冠状动脉不稳定粥样硬化斑块破裂或内皮侵蚀导致的急性血栓形成，血小板激活在其中发挥重要作用。国内外指南一致推荐，ACS患者无论是否行介入治疗均应采用双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)至少12个月[1-2]。全球急性冠状动脉综合征注册研究(GRACE)显示，ACS患者合并大出血的发生率为2.3%～4.8%，其中消化道出血(gastrointestinal bleeding，GIB)占31.5%[3]。GIB显著增加ACS患者短期随访发生出血的风险[4]，且大出血是ACS患者30 d内死亡的独立危险因素[5]。因此，对于使用抗血小板药物的ACS患者，需权衡心血管获益和GIB风险。2020年欧洲心脏病学会非持续性ST段抬高型急性冠状动脉综合征管理指南建议，GIB高风险患者在长期DAPT治疗期间联合应用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)(Ⅰ，A类推荐)[6]。目前，关于不同PPI对DAPT中氯吡格雷抗血小板作用的影响仍存争议，PPI对临床心血管事件的影响尚无定论。因此，我们从PPI应用与心血管事件的关系、影响PPI应用结局的可能因素及PPI在ACS患者中的合理使用等方面进行综述，旨在使PPI的应用更加规范。

1 抗血小板药物致消化道损伤及PPI的保护机制

阿司匹林通过局部和全身作用引起胃肠道黏膜损伤。它属于酸性药物，在胃内酸性环境中呈非解离状态，对黏膜上皮有直接的侵害作用。此外，它还抑制环氧化酶(cyclooxygenase，COX)1和2，COX-1产生的前列腺素对黏膜起保护作用，阿司匹林削弱了COX-1的黏膜保护作用，导致消化道损伤。氯吡格雷虽不直接损伤胃肠道黏膜，但非竞争性地抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受体，抑制血小板释放血管内皮生长因子，减少新生血管生成，阻碍消化道黏膜修复，也可能促进GIB。替格瑞洛竞争性抑制ADP受体，也可通过上述机制促进GIB。替罗非班等糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂阻断血小板聚集的终末途径，通过强效抑制血小板聚集而加重GIB[7]。NCDR Cath-PCI注册研究(National Cardiovascular Data Registry Cath-PCI Registry)显示，在经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后患者中，穿刺及操作相关的出血占42.1%，非穿刺部位出血占57.9%(其中GIB占16.6%)[8]。

为降低GIB风险，临床上常预防性应用PPI降低抗血小板药物相关的胃黏膜损伤。2010年的一项荟萃分析认为，PPI可使接受抗血小板药物治疗患者的GIB风险降低大约一半[9]。2015年发表在The BMJ上的一项观察性研究显示，PPI与抗栓药物和非甾体类抗炎药联合应用可显著降低GIB风险(HR=0.72，95%CI：0.54～0.95)[10]。PPI与壁细胞分泌小管和囊泡内的质子泵不可逆结合，抑制H+-K+-ATP酶，从而强力而持久地抑制胃酸分泌。目前，国内临床上常用的PPI有奥美拉唑、艾司奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑等。PPI抑制胃酸分泌，除可显著降低胃酸对胃黏膜的损伤，还可促进止血，可能是因为PPI抑制胃酸分泌，显著提高胃内pH值，胃蛋白酶原不能被激活形成胃蛋白酶，防止胃蛋白酶降解血凝块和血栓，从而达到止血作用。此外，PPI还是根治幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori，HP)的用药之一。研究表明，HP感染是ACS患者GIB的独立危险因素[11]，PPI可能通过抑制胃酸分泌增加胃腔内pH值，增加抗生素对HP的杀菌作用从而降低HP所致的GIB风险。

2 PPI与ACS患者心血管事件的关系

2.1 PPI增加ACS患者心血管事件风险的证据

既往研究表明，大出血是ACS患者30 d死亡的独立危险因素[5]，理论上PPI降低GIB，可降低ACS患者死亡率。但自2008年起，接连多项大型回顾性研究报道了PPI降低氯吡格雷抗血小板作用，进而增加ACS患者不良心血管事件。2008年发表的OCLA研究首次发现PPI(奥美拉唑)降低氯吡格雷抗血小板作用，124例接受DAPT的患者随机进入奥美拉唑组和安慰剂组，通过观察血小板血管扩张刺激磷酸蛋白的磷酸化程度检测氯吡格雷疗效(前者越高血栓形成风险越高)。结果发现，奥美拉唑显著降低氯吡格雷的抗血小板作用[12]。2009年Ho等[13]发现，ACS患者同时服用氯吡格雷与PPI会增加ACS患者再住院风险；同时发现，PPI暴露时间与ACS死亡或再住院风险呈正相关(AHR=1.27，95%CI：1.10～1.46)，而出院后未服用氯吡格雷的6 450例患者中，服用PPI与ACS死亡或再住院无关(AOR=0.98，95%CI：0.85～1.13)。同年Juurlink等[14]发现，急性心肌梗死后接受氯吡格雷治疗的患者，同时使用PPI(除泮托拉唑外)和氯吡格雷与再梗死的风险增加有关。鉴于多项研究表明PPI可能影响氯吡格雷的抗血小板作用，美国食品药品监督管理局在2009年1月至2010年10月期间先后发布了3份安全公告，建议避免在应用氯吡格雷的同时联用奥美拉唑或艾司奥美拉唑。2015年Melloni等[15]发表的荟萃分析结果显示，与未使用PPI相比，接受PPI治疗的患者1年内各种临床结局(复合缺血终点、全因死亡率、非致死性心肌梗死、卒中、血运重建和支架血栓)的事件发生率较高。由此推测，使用PPI可能减弱了ACS患者服用氯吡格雷的抗血小板作用，进而增加了再梗死、死亡及再住院风险。

2.2 PPI不增加ACS患者心血管事件风险的证据

虽然有较多研究显示PPI削弱氯吡格雷的抗血小板作用，但其对临床心血管事件的影响仍然结论不一。TRITON-TIMI38研究对接受PCI治疗的13 608例ACS患者随机给予普拉格雷(6 813例)或氯吡格雷(6 795例)治疗，其中4 529例患者服用PPI。氯吡格雷组(AHR=0.94，95%CI：0.80～1.11，P=0.46)或普拉格雷组(AHR=1.00，95%CI：0.84～1.20，P=0.97)均未发现联用PPI与心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中事件存在明确关联性[16]。Hsiao等[17]对9 753例ACS患者分析发现，接受DAPT(阿司匹林和氯吡格雷)的同时使用PPI与ACS再住院风险无关(AHR=1.12，95%CI：0.72～1.73，P>0.05)，与PPI种类也无关。COGENT研究纳入3 627例PCI术后接受DAPT的ACS患者，随机分配至奥美拉唑组或安慰剂组，中位随访106 d发现，奥美拉唑组复合胃肠道事件(包括胃肠道出血、有症状的溃疡、梗阻或穿孔等)发生率显著降低，且两组心血管事件的发生率未见统计学差异[18]。2016年Vaduganathan等[19]对COGENT试验进行二次分析后发现，PPI治疗在降低GIB风险的同时不会显著增加高危人群的主要心血管事件。冯斯婷等[20]回顾性分析了国际多中心研究中9 429例ACS患者PCI术后随访1年的数据，未观察到PPI使用与临床终点(全因死亡/再梗死)之间的关联(HR=1.00，95%CI：0.86～1.18)。同时发现，使用氯吡格雷+PPI的患者与使用替格瑞洛+PPI患者的临床终点没有差异。一项多中心队列研究对接受PCI治疗或因ACS住院的18 565例患者进行分析后发现，PPI组(3 996例)和非PPI组(14 569例)主要终点[心肌梗死或死亡(RR=1.22，95%CI：0.99～1.51，P>0.05)，死亡(RR=1.20，95%CI：0.84～1.70，P>0.05)，血运重建(RR=0.97，95%CI：0.79～1.21，P>0.05)]均无统计学差异[21]。Hoedemaker等[22]回顾性分析4 595例ACS患者的数据后发现，与未使用PPI者相比，接受PPI治疗的ACS患者出院后30 d死亡、心肌梗死或卒中的复合终点事件减少，而胃肠道出血事件没有统计学差异。

由此可见，ACS患者中应用PPI可降低GIB事件，不增加甚至减少临床心血管事件。虽然某些PPI可能与氯吡格雷存在药物间相互作用而削弱了氯吡格雷的抗血小板作用，但PPI降低GIB的风险可能同时增加了ACS患者服用氯吡格雷的依从性，进而可能产生心血管获益。

3 影响PPI在ACS患者中应用结局的可能因素

PPI与氯吡格雷的药物相互作用涉及药物代谢动力学、个体基因型等机制。

氯吡格雷是一种前药，只有通过细胞色素P-450系统的CYP2C19代谢转化为活性硫醇代谢物，才能发挥抑制血小板聚集的作用。PPI也通过细胞色素P-450系统代谢，CYP2C19和CYP3A4是其在肝内的主要代谢途径。在药代动力学上，PPI与氯吡格雷两者存在竞争性抑制的关系。奥美拉唑、艾司奥美拉唑和兰索拉唑分别约80%、50%和50%经CYP2C19途径代谢，泮托拉唑虽然也主要经CYP2C19代谢，但对其亲和力较低，其特有的肝微粒体的Ⅱ相代谢降低了对CYP2C19的依赖性[23]。雷贝拉唑的80%通过非酶途径代谢，基本不依赖CYP2C19途径[24]。兰索拉唑经CYP2C19代谢途径竞争抑制氯吡格雷的效应仅在对氯吡格雷反应最好的患者中才显著[25]。因此，奥美拉唑和艾司奥美拉唑削弱氯吡格雷抗血小板作用的程度最强，泮托拉唑中等，兰索拉唑和雷贝拉唑最弱[25]。

此外，CYP2C19的基因多态性对PPI和氯吡格雷的代谢也有影响。CYP2C19按基因表型分为超强代谢型(CYP2C19*17突变纯合子)、强代谢型(CYP2C19*1纯合子)、中间代谢型(CYP2C19*1/n突变杂合子)和慢代谢型(CYP2C19*2、CYP2C19*3等突变纯合子)，其中强代谢型基因编码的酶具有正常的代谢活性[26]。慢代谢型患者的CYP2C19活性低，对奥美拉唑、兰索拉唑或泮托拉唑的清除慢，故血浆中PPI的药物浓度较高。同时，慢代谢型患者氯吡格雷活化受阻，削弱了抗血小板的作用；相反，强代谢型患者酶活性增强，氯吡格雷抗血小板作用增强。Depta等[27]发现，在接受氯吡格雷治疗的心肌梗死患者中，携带CYP2C19*17突变基因的PPI使用者心脏病再住院率显著升高(HR=2.05，95%CI：1.26～3.33，P=0.003)，CYP2C19*2突变基因携带者1年心脏病再住院率有增加的趋势，但无统计学差异(HR=1.69，95%CI：0.95～2.99，P=0.07)，而CYP2C19*1纯合子再住院率亦无统计学差异(P>0.05)。这可能解释为超强代谢型(CYP2C19*17)血小板抑制率最高，PPI清除快，导致出血事件增多，进而增加了再住院的风险。慢代谢型(CYP2C19*2)血小板抑制较少，不良心脏事件发生率增加。韩国一项研究根据CYP2C19基因多态性对人群进行分层，评估泮托拉唑对氯吡格雷抗血小板作用的影响，结果显示经CYP2C19基因多态性校正后，泮托拉唑的使用对抗血小板作用无影响，不会增加双联抗血小板治疗患者的血小板聚集率[28]。这些发现可能有助于ACS患者根据基因型采用PPI个体化治疗。

上述研究表明PPI在ACS患者中的应用可能是一把双刃剑，部分PPI通过细胞色素CYP2C19竞争抑制氯吡格雷的抗血小板作用，但对临床心血管事件的影响尚无定论。临床医师应尽量选择没有争议的PPI，如泮托拉唑、雷贝拉唑以降低GIB风险，避免使用奥美拉唑、艾司奥美拉唑。

4 PPI在ACS患者中合理应用的必要性

PPI是美国处方量排名第三的常用药[29]。国内研究显示，目前PPI在我国已成为应用最为广泛的药物之一，接受DAPT的ACS患者PPI的实际使用率明显高于按照《共识》[30]标准评估的使用率。然而长期应用PPI可能会造成维生素B12缺乏、铁缺乏、低镁血症、肠道感染、骨质疏松等不良反应。有研究显示，PPI是心血管疾病高风险人群发生心肌梗死的独立危险因素[31]。PPI使心血管疾病、慢性肾病和上消化道癌症相关死亡风险增加，在没有PPI使用适应证的患者中也观察到了这种趋势，因此有必要对使用PPI提高警惕性[32]。

综上所述，目前认为接受抗血小板治疗的ACS患者应用PPI可有效预防GIB，尽管某些PPI有抑制氯吡格雷的抗血小板作用，但对心血管事件的影响尚无定论。临床医生应尽可能选择泮托拉唑、雷贝拉唑等影响较小的PPI与氯吡格雷联用。尚未发现PPI与阿司匹林或替格瑞洛有相互作用，可用于胃肠道出血高风险的ACS患者。鉴于长期使用PPI增加诸多不良反应和可能的心肌梗死风险，临床医生应根据《共识》[30]合理规范地处方PPI，避免滥用及长期不必要的应用。

利益冲突：无