海德综合征诊治研究新进展

李睿 章洁淳 李志鹏 卿立金 吴伟

510403 广州中医药大学第一临床医学院(李睿、章洁淳、李志鹏)；510405 广州中医药大学第一附属医院心血管科(卿立金、吴伟)

1958年，Heyde医生首次报道主动脉瓣狭窄(aortic valve stenosis，AS)合并不明原因消化道出血(gastrointestinal bleeding，GIB)的系列病例引起了医学界的广泛关注和讨论。经过数十年的探索，1992年Warkentin等[1]提出了血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)高分子量多聚体(high-molecular-weight multimers of vWF，HMWM-vWFs)缺乏所致的获得性血管性血友病综合征(acquired von Willebrand syndrome，AVWS)可能是AS合并出血性胃肠道血管发育不良(angiodysplasia，AD)的重要机制，同年该症候群被命名为海德综合征(Heyde’s syndrome，HS)。然而，目前尚无关于HS诊疗共识或指南，因其跨学科的临床表现及相关病理特征的准确检测仍具有一定难度，临床上易致漏诊、误诊。虽然关于HS的多种治疗方法均有报道，但如何根据患者病情选择最佳方案尚存争议。近年关于HS的病理生理机制和临床诊疗不断取得新进展，本文就HS的流行病学、发病机制及诊治进展介绍如下。

1 HS流行病学特点

HS主要包括“Heyde三联征”，即AS、反复GIB、AD和(或)AVWS。近年有报道显示，梗阻性肥厚型心肌病、严重二尖瓣反流等也可通过类似的机制引发反复GIB[2]，本文主要讨论以AS为原发病的HS。

钙化性AS与AD均是老年患者常见的退行性病变，但研究表明，出血性AD是合并AS的独立危险因素(OR=2.37，95%CI：2.10～2.66，P<0.001)，65%～92%的中度以上原发性AS患者存在HMWM-vWFs功能异常，提示“Heyde三联征”具有临床关联性[3-4]。随着社会老龄化的加剧，HS的发病率和死亡率呈现上升趋势。Waldschmidt等[5]对德国2008—2017年2 545例接受手术治疗的AS患者进行调查发现，7.5%的患者合并反复GIB且其中25%为HS患者；而Desai等[6]对美国2007—2014年住院AS患者调查发现，3.1%为HS患者，且2014年HS患者的年入院率和年住院全因死亡率分别较2007年增加了29.16%和22.7%，其中HS住院全因死亡率为单纯AS患者的1.68倍。

2 HS病理生理机制

HS的病理生理机制涉及胃肠道黏膜低灌注、脉搏波异常及胆固醇微栓塞等，但研究最多且最重要的机制是HMWM-vWFs过度降解[7]。

2.1 高血流剪切应力引发AVWS

vWF主要由内皮细胞、巨核细胞及内皮下胶原组织合成、分泌，是介导血小板在血管损伤部位粘附及血小板相互聚集，促进局部止血与血栓形成的一类大分子多聚体糖蛋白，而HMWM-vWFs含量受到解聚蛋白样金属蛋白酶(a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif，ADAMTS-13)的调节。较低血流剪切应力时(切应率<1 000/s)，HMWM-vWFs以球状形态循环于血液中，其A2结构域——ADAMTS-13裂解位点隐藏于分子内部；而在较高剪切应力诱导下(切应率>2 000/s)，HMWM-vWFs被扩展为线型分子而暴露各种功能结构域，在无内皮损伤下易被ADAMTS-13酶切成较小亚单位的vWF多聚体[8]。

某些心脏疾病如AS、梗阻性肥厚型心肌病等可在局部产生高血流剪切应力而诱导HMWM-vWFs过度解离[2]。研究表明，HMWM-vWFs缺失量与AS严重程度相关，当平均主动脉瓣跨瓣压差在40 mmHg即峰值跨瓣压差在50～60 mmHg以上时，HMWM-vWFs解聚显著，其含量与平均主动脉瓣跨瓣压差呈负相关(r=-0.56，P<0.001)。然而，HS患者通常不会表现为全身广泛出血，因为中分子量vWF多聚体仍可在正常血流剪切力的血管中发挥有效止血功能；而在血流剪切应力高达4 000/s的胃肠道动静脉畸形血管中，HMWM-vWFs缺乏是AS合并反复GIB的重要原因[4， 9]。

2.2 HMWM-vWFs缺失诱发AD

血管生成由内皮细胞迁移、增殖所启动，并在血管平滑肌细胞包绕下成熟，其中诱导早期内皮迁移、增殖的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)与促进平滑肌细胞增殖的血管生成素1(angiopoietin 1，Ang-1)的协调稳态对健康血管形成至关重要，过表达VEGF和(或)抑制Ang-1表达均可诱发AD[10]。近年体内外研究发现，虽然抑制vWF表达可促进内皮细胞增殖、迁移和血管生成，增加局部血管密度，但作为血管成熟标志的血管平滑肌细胞却生长缓慢；内皮细胞的韦贝尔-帕拉德小体储存着vWF多聚体、Ang-2、半乳糖凝集素3等多种血管活性成分，HMWM-vWFs缺乏主要通过以下机制诱导AD：(1)HMWM-vWFs缺乏可增加Ang-2释放，Ang-2竞争性拮抗Ang-1并与Tie-2受体结合，协同VEGF受体2(VEGFR-2)破坏血管稳定，促进血管增生，即HMWM-vWFs缺乏通过Ang-2/Tie-2/VEGFR-2通路促进AD形成；(2)整合素αvβ3可抑制VEGFR-2活性及其下游信号传导，抑制血管增生；而HMWM-vWFs缺乏导致其在细胞膜表面含量下降，VEGFR-2信号传导增强，促进血管增生；(3)HMWM-vWFs缺乏增加半乳糖凝集素3释放，其分别通过与整合素αvβ3结合而抑制其活性和上调VEGFR-2磷酸化而促进下游信号转导，诱发血管增生[11](图1)。此外，严重AS可导致胃肠道血流低灌注及其黏膜下局部缺血缺氧，引发微小血管持续扩张，加之慢性缺氧诱导血管内皮分泌大量的VEGF、Ang-2，共同促发AD形成[12]。

vWf：血管性血友病因子；integrin：整合素；Ang-2：血管生成素2；WPBs：韦贝尔-帕拉德小体；Tie-2：血管生成素酪氨酸激酶受体2；VEGF：血管内皮生长因子；VEGFR-2：血管内皮生长因子受体2；Endotelio(德文)：内皮细胞；Proliferación(德文)：血管增生；Angiodisplasia：血管发育不良

3 HS诊断进展

目前尚无HS的诊疗指南，多数学者认为在除外其他病因如肿瘤、原发性消化、免疫或血液系统疾病等所致的GIB，以及药物影响等其他因素后，满足“Heyde三联征”者即可确诊。超声心动图是诊断和评估AS的首选检查，对于存在诊疗困难的GIB患者常规行心脏超声检查可提高HS的诊断效率，而该病确诊难点在于AD和AVWS的诊断[9]。

3.1 AD相关GIB的诊断

HS患者常以黑便或便血首诊于消化科，若出血量较少，可首选消化内镜诊查包括胃-十二指肠镜、结肠镜、胶囊内镜、双气囊小肠镜等；内镜下AD病变平坦或稍高出黏膜，红色，一般为2～10 mm，呈圆形、星形或有明显的蕨样边缘，可有显著的供血血管，如见活动性出血或血块粘附则是AD出血的依据。对于大量出血或内镜诊断困难者，可采用作为诊断金标准的选择性肠系膜动脉造影，AD主要征象：(1)动脉期可见血管丛；(2)动脉后期可见静脉早期显影；(3)充盈的静脉延迟排空，如造影时观察到肠腔内造影剂外溢则可确定AD出血；但其敏感性较低(约40%)，对于非活动性出血AD的诊断效能有限[14]。尽管近年来内镜诊疗技术发展迅速，但仍有35%的AD病例漏诊，此时可选择剖腹探查术，且对于危及生命或不明原因的消化道大出血患者应首选剖腹探查术[9]。

3.2 AVWS的诊断

对于疑似或确诊HS的患者应进一步检测HMWM-vWFs相关指标：

3.2.1 HMWM-vWFs指数 Tamura等[15]提出了HMWM-vWFs指数，即同一电泳凝胶上患者HMWM-vWFs比例与健康人HMWM-vWFs比例之比；HMWM-vWFs指数诊断界值为80%，其值与主动脉瓣跨瓣峰压呈显著负相关(r=-0.64，P<0.000 1)，较传统HMWM-vWFs电泳凝胶比率相关性更强(r=-0.58，P<0.000 7)，且受不同检测方法影响小，具有较强的稳定性和可比性。然而，因vWF凝胶分析烦琐、耗时且费用相对昂贵，目前许多医院尚未开展。

3.2.2 二磷酸腺苷封闭试验(closure time with adenosine diphosphate analyses， CT-ADP) 采用血小板功能分析仪PFA-100模拟小血管损伤后的初期止血过程，检测高剪切应力诱导下ADP激活血小板血栓形成的时间；CT-ADP参考值应小于121 s，121～300 s为异常，大于300 s为不凝血状态，对HMWM-vWFs缺乏高度敏感，是实现床旁快速检测的良好指标[16]。

3.2.3 vWF功能相关指标 vWF血小板结合能力(瑞斯托霉素辅因子活性，vWF：Rco)或vWF胶原结合能力(vWF：CB)与vWF抗原(VWF：Ag)的比值即vWF：Rco/Ag或vWF：CB/Ag在AVWS时常减少，但在30%严重AS患者该指标正常[17]。vWF：Rco/Ag诊断参考值为0.6～0.7以下，vWF：CB/Ag为0.7以下，虽其敏感性不如上述，仍可作为辅助诊断的参考指标[18-19]。

Tsuchiya等[20]总结37例接受主动脉瓣置换术的HS个案报道显示，所有病例术前均存在反复GIB，而7例(18.9%)患者术前未被诊断为AD，其中3例术后未复发GIB；28例(75.7%)术前未被诊断为AVWS，其中23例(82.1%)术后随访期内未复发GIB。鉴于HS病理机制的复杂性、相关诊查手段的有限准确率及可获得性，其临床诊断是否必须满足AD或AVWS以及主动脉瓣置换术诊断性治疗的可行性值得进一步研究。

4 HS治疗进展

4.1 主动脉瓣置换术

多项研究表明，主动脉瓣置换术是一举两得的根治疗法，包括外科主动脉瓣置换术(surgical aortic valve replacement，SAVR)和经皮导管主动脉瓣植入术(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)。King等[21]研究表明，93%接受SAVR的HS患者未再发GIB，而进行腹部肠段切除术者仅3%患者GIB完全缓解；Godino等[22]发现，成功行TAVI的HS患者随访2年均无复发GIB；Tsuchiya等[20]总结了37例成功行SAVR或TAVI的HS个案报道，31例(83.8%)术后GIB完全缓解。随着人工瓣膜的成功植入及高血流剪切应力的纠正，在没有明显瓣周反流的情况下，HMWM-vWFs含量可在数日甚至数分钟内得到恢复，且随着vWF功能恢复，AD也可能在2～20个月内逐渐消退。因此，有学者建议将HS纳为主动脉瓣置换术指征之一，并根据其病情严重程度决定手术时机[4， 20， 23]。

对于高龄、合并多种疾病或有出血倾向等外科手术风险较高者可优先选择TAVI。Desai等[6]研究表明，接受TAVI或SAVR患者的住院全因死亡率和住院总费用无统计学差异，而TAVI围术期并发症包括脑卒中、心肌梗死、严重或危及生命出血的发生率以及住院时长均显著低于SAVR。

然而，PARTNER-2临床试验显示，与接受SAVR相比，TAVI术后有更高的瓣周反流发生率(26.6%比4.2%，P<0.001)[24]；Iyengar 等[25]研究显示，TAVI术后因晚期GIB而再入院率高于SAVR(3.3%比1.5%，P<0.001)，是其独立危险因素(OR=1.54，95%CI：1.38～1.71，P<0.001)。有研究表明，HMWM-vWFs比值及CT-ADP在成功的TAVI术后数分钟内即可改善，而伴有中度及以上瓣周反流者则无明显变化；且CT-ADP与术后瓣周反流量呈显著负相关(r=-0.74，P<0.001)，CT-ADP<180 s对瓣周反流的阴性预测值达98.6%[26]。对于存在瓣周反流的患者可行球囊扩张或重新植入匹配瓣膜予以纠正，持续瓣周反流者GIB复发率高达25%，其中83.3%仍与AD相关；持续CT-ADP>180 s也与术后晚期出血发生率呈显著正相关(HR=3.08，95%CI：1.62～5.81，P<0.0005)[27]。

此外，新兴的自体心包主动脉瓣重建术因其具有术后良好的血流动力学、更高的成本效益且不需要抗凝，有望成为HS患者的新选择[28]。

4.2 胃肠病学治疗措施

对于反复GIB患者，胃肠病学常规治疗方式包括内镜下止血、介入栓塞和剖腹探查术。

4.2.1 消化内镜 内镜治疗适用病灶局限于某段消化道或病变血管较少，而HS患者AD常呈多灶性且伴有vWF功能障碍，其初期止血效果良好，但复发率高。有荟萃分析显示，490例经内镜治疗的AD相关GIB患者2年内出血复发率与未经内镜治疗的患者相似(分别为42.7% 和49.2%)[29]。

4.2.2 选择性动脉栓塞 选择性肠系膜动脉栓塞适用于大量出血或内镜治疗无效者，其止血效率达80%～90%，可作为外科手术的替代选择；由于对出血动脉的超选择性栓塞难度较大，术后5%～9%的患者出现并发症，2%的患者出现血肿、肠梗塞、动脉剥离、血栓形成和假性动脉瘤等严重并发症[30]。

4.2.3 剖腹探查 上述治疗措施无效或出现严重或危及生命大出血时，需行紧急剖腹探查术。HS患者多为高龄且常合并多种基础疾病，围术期的并发症发生率和死亡率均较高；且因AD通常呈多发性和弥漫性，术后至少1/3患者GIB复发，其出血缓解率远不及接受主动脉瓣置换术患者，但紧急情况下仍可作为主动脉瓣置换术的桥接治疗方式[9]。

4.3 药物治疗

HS常表现为AVWS，然而，针对先天性血管性血友病有效的治疗措施如vWF/FVⅢ补充剂、新鲜冰冻血浆、去氨加压素等通常对AVWS无效，但在主动脉瓣置换术前预防性使用上述药物可减少围术期出血风险[31]。

因HS患者反复GIB与AD密切相关，生长抑素或其类似物奥曲肽可通过减少内脏血流、抑制血管活性因子VEGF、松弛肠道平滑肌促黏膜下静脉回流等多种机制发挥止血作用。一项包括24项研究831例AD相关GIB患者的荟萃分析显示，无论短期或长期使用奥曲肽静脉注射，在减少出血复发率方面均优于单纯内镜治疗[32]。沙利度胺也可通过抑制VEGF表达而抑制AD形成，从而缓解AD相关GIB。研究表明，服用沙利度胺(100 mg/d)的患者1年内出血事件减少50%以上的比例显著高于对照组(铁剂400 mg/d)(71%比4%)，但沙利度胺的不良反应如疲劳、便秘、头晕和外周水肿等发生率则高于对照组[30]。总之，目前有限的证据表明，奥曲肽、沙利度胺可作为AD相关GIB预防或补充治疗的选择。HS的推荐诊疗流程如图2所示。

GIB：消化道出血；AS：主动脉瓣狭窄；AD：血管发育不良；HMWM-vWF：血管性血友病因子高分子量多聚体

5 小结

老年患者反复发生GIB，均应常规行超声心动图检查并与HS相鉴别；对于疑似或确诊患者均应进一步检测HMWM-vWFs以评估病情及判断预后，但其临床诊断是否必须满足AD或AVWS以及SAVR或TAVI诊断性治疗的可行性值得进一步研究。对于危及生命的GIB需紧急施行剖腹探查术，而病情较稳定的患者则首先考虑主动脉瓣置换术以根除病因，其中高龄、合并多种基础疾病或出血风险较高者宜选择TAVI。HS的临床表现常先后涉及消化系统、循环系统甚至包括血液系统，往往需要突破专科思维的限制，在多学科协作下，才能做到及时全面而有效的诊疗。

利益冲突：无