心血管疾病患者急性痛风的治疗选择

韩晶晶 陈夏欢 刘梅林

100034 北京大学第一医院老年病内科

痛风是血中过多的尿酸析出的单钠尿酸盐结晶沉积在关节部位所致的炎症反应，以NOD样受体蛋白3 (NOD-like receptor protein-3，NLRP-3)炎症小体的激活和炎症因子白细胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)的释放为主要特征[1]。急性痛风治疗的抗炎镇痛药物主要包括秋水仙碱、非甾体抗炎药(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)、激素、IL-1拮抗剂等。欧洲抗风湿病联盟和美国风湿病学会的痛风指南将小剂量秋水仙碱、NSAIDs和激素列为一线治疗药物。为防止激素滥用及反复使用增加痛风石溃烂风险，我国指南将激素列为二线治疗药物。当存在一线药物治疗禁忌或难治性痛风时，各国指南建议可使用IL-1拮抗剂治疗[2-4]。

高尿酸血症和(或)痛风患者常伴随心血管疾病。研究显示，痛风患者74%合并高血压，14%有心肌梗死病史[1]。共病和相关治疗药物限制了急性痛风治疗药物的选择，指南建议根据具体情况个体化选择。本文对心血管疾病患者痛风发生的危险因素和急性期抗炎镇痛治疗方案进行文献综述，以期为临床治疗决策提供依据。

1 心血管疾病与高尿酸血症和(或)急性痛风

1.1 高血压

高血压导致肾小动脉硬化、肾血管阻力增加、肾功能受损，肾脏对尿酸排泄减少，血尿酸水平升高，痛风风险增加。荟萃分析显示，高血压患者痛风发生率是血压正常个体的1.64倍(HR=1.64，95%CI：1.34～2.01，P=0.001)[5]。降压药物对血尿酸水平及痛风发作也有影响，一项大型巢式病例对照研究纳入12 858例痛风合并高血压患者，结果显示，接受β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂(氯沙坦除外)治疗组的痛风风险分别是对照组的1.48倍(RR=1.48，95%CI：1.40～1.57)、1.24倍(RR=1.24，95%CI：1.17～1.32)和1.29倍(RR=1.29，95%CI：1.16～1.43)，而接受钙离子拮抗剂和氯沙坦治疗的高血压患者，痛风风险降低13%(RR=0.87，95%CI：0.82～0.93)和19%(RR=0.81，95%CI：0.70～0.94)[6]。因此，对于痛风高风险的高血压患者，临床工作时应谨慎选择用药。

1.2 冠心病

急性冠状动脉综合征时黄嘌呤氧化酶活性增加，促进尿酸合成，升高血尿酸水平，增加痛风风险[7-8]。在疾病因素之外，冠心病患者高尿酸血症和(或)痛风的风险更多与药物相关。既往有研究显示，小剂量阿司匹林作为肾小管转运蛋白URAT1、OAT1和OAT3的底物与尿酸交换并抑制MRP4相关尿酸转运子，促进尿酸重吸收，增加血尿酸水平[9]。近年研究显示，小剂量阿司匹林对血尿酸水平无明显影响(284 μmol/L，IQR：248～325 μmol/L比289 μmol/L，IQR：239～321 μmol/L，P>0.05)[10]。关于阿司匹林对血尿酸的影响有待进一步研究，现有指南不建议合并心血管疾病的痛风患者停用阿司匹林[3，11]。替格瑞洛及其代谢产物抑制肾小管对尿酸的排泄，同时增加血中腺苷水平，使黄嘌呤氧化酶活性增加，最终升高血尿酸水平[12]。PEGASUS-TIMI54研究[13]显示，有心肌梗死病史的患者长期服用替格瑞洛增加痛风风险(HR=1.77，95%CI：1.32～2.37，P<0.001)。调脂药物阿托伐他汀(WMD=-39.62 μmol/L，95%CI：-60.78～-18.46 μmol/L，P<0.001)及非诺贝特(WMD=-1.68 mg/dl，95%CI：-2.58～-0.78 mg/dl，P<0.001)通过促进尿酸排泄，降低血尿酸水平[4，14-15]，相比于安慰剂，非诺贝特亦能降低痛风发作风险约50%(HR=0.48，95%CI：0.37～0.60，P<0.000 1)[16]。

1.3 心力衰竭

心力衰竭患者体内黄嘌呤氧化酶活性增强，尿酸合成增加，血尿酸水平升高。与此同时，心力衰竭伴随的肾功能受损可减少尿酸排泄，升高血尿酸水平[8， 17]。荟萃分析显示，血尿酸每增加1 mg/dl，心力衰竭患者全因死亡率增加4%(HR=1.04，95%CI：1.02～1.06，P=0.000)[18]。心力衰竭治疗药物对血尿酸水平亦产生重要影响。利尿剂作用于肾小管尿酸转运体，抑制尿酸排泄，促进尿酸重吸收，导致血尿酸水平升高[9]。数据表明，保钾利尿剂不增加痛风风险，而袢利尿剂和噻嗪类利尿剂发生痛风的相对危险度分别为2.64(95%CI：2.47～2.83，P<0.001)和1.70(95%CI：1.62～1.79，P<0.001)，两者同时使用发生痛风的相对危险度高达4.65(95%CI：3.51～6.16，P<0.001)[19]。对高尿酸血症基因易感(如携带SLC22A11基因)的患者使用袢利尿剂或噻嗪类利尿剂，更易发生急性痛风[20]。PARAGON-HF研究显示，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦降低血尿酸0.38 mg/dl(95%CI：0.31～0.45，P<0.001)，并将启动降尿酸治疗的概率降低32%(OR=0.68，95%CI：0.57～0.82，P<0.001)[21]。SGLT2抑制剂减少尿酸重吸收，增加尿酸排泄，降低血尿酸水平[17]。与胰高血糖素样肽-1受体激动剂相比，糖尿病患者使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂降低痛风风险36%(HR=0.64，95%CI：0.57～0.72)[22]。SOCRATES-REDUCED研究纳入345例射血分数减低的心力衰竭患者，结果显示，新型心力衰竭治疗药物维利西呱治疗12周后血尿酸水平明显下降，且尿酸的下降程度与维利西呱药物剂量正相关[23]。

2 心血管疾病患者急性痛风的药物治疗选择

2.1 秋水仙碱

秋水仙碱干扰微管蛋白的组装和聚合，阻止NLRP-3等炎症小体激活、中性粒细胞等炎症细胞趋化、IL-1β等细胞因子生成，进而减少急性痛风的炎症反应[24]。该炎症通路和心血管炎症相似[25-26]，提示秋水仙碱对心血管系统发挥抗炎作用。

随机对照试验LoDoCo和LoDoCo2研究显示，在稳定型冠心病患者中随机使用低剂量秋水仙碱(0.5 mg/d)和安慰剂，平均随访至少2年，秋水仙碱组发生心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡等主要心血管终点事件风险显著低于安慰剂组(HR=0.69，95%CI：0.57～0.83，P<0.001)，且风险降低的效果随秋水仙碱使用时间延长而累加，提示秋水仙碱在冠心病药物治疗基础上能进一步降低心血管事件风险[27-28]。对于心肌梗死患者，秋水仙碱能降低心肌梗死后C反应蛋白水平，减轻心肌梗死后炎症反应[29]，减少心肌梗死面积[30]。COLCOT研究纳入近30 d发生心肌梗死的4 745例患者，随机使用低剂量秋水仙碱(0.5 mg/d)和安慰剂，平均随访22.6个月，秋水仙碱组的心脏骤停、心肌梗死、卒中、心绞痛致急诊冠状动脉血运重建及心血管死亡等主要终点事件发生率为5.5%，低于安慰剂组的7.1%(HR=0.77，95%CI：0.61～0.96，P=0.02)[31]，且心肌梗死后越早服用秋水仙碱，心血管获益越显著[32]。

秋水仙碱是急性心包炎的一线治疗用药，能改善症状，减少复发。心肌梗死后心力衰竭的动物实验表明，秋水仙碱可以减轻心肌纤维化，减少左室舒张末内径，改善左室射血分数，提高生存率[33]。在心律失常方面，秋水仙碱能降低心脏外科术后心房颤动的发病率，降低肺静脉隔离术后心房颤动的早期复发率[34-35]。

2.2 NSAIDs

荟萃分析显示，选择性COX-2抑制剂较安慰剂增加心肌梗死、卒中等心血管事件风险(RR=1.37，95%CI：1.14～1.66，P=0.000 9)、心力衰竭风险(RR=2.28，95%CI：1.62～3.20，P<0.000 1)，与非选择性COX抑制剂双氯芬酸或布洛芬增加心血管事件和心力衰竭风险相似[36]。PRECISION研究纳入24 081例关节炎患者，随机使用3种NSAIDs，平均治疗20.3个月，平均随访34.1个月，结果显示塞来昔布、萘普生和布洛芬的心血管死亡、心肌梗死、卒中等心血管事件风险相似[37]。韩国的一项队列研究对10万余例心肌梗死患者随访2.3年发现，NSAIDs增加心血管事件风险近7倍(HR=6.96，95%CI：6.24～6.77，P<0.001)[38]。真实世界研究表明，NSAIDs的心血管风险在药物使用1周内即可发生，1个月内风险最高，风险与药物使用剂量正相关[39-40]。因此，急性痛风的心血管病患者应避免使用NSAIDs。

2.3 激素

巢式病例对照研究显示，近3个月使用口服激素增加心脑血管事件风险(OR=1.48，95%CI：1.41～1.54)、心力衰竭风险(OR=2.66，95%CI：2.46～2.87)和缺血性心脏病风险(OR=1.20，95%CI：1.11～1.29)，即使激素剂量小于7.5 mg/d(OR=1.44，95%CI：1.34～1.55)或总量小于500 mg(OR=1.61，95%CI：1.38～1.88)[41]。一项大型队列研究纳入2 623 327例因皮肤疾病或呼吸道疾病短时间(小于14 d)使用激素的患者，中位治疗剂量10 mg/d，中位治疗时间3 d，结果显示在接受治疗1个月内不良反应发生率最高，心力衰竭风险增加(RR=2.37，95%CI：2.13～2.63)[42]。还有研究显示，短期使用口服激素(中位剂量20 mg/d，中位时间6 d)增加静脉血栓风险(RR=3.33，95%CI：2.78～3.99，P<0.001)[43]。与上述结论相反，PUSH-PATH3研究在症状性心力衰竭合并高尿酸血症的患者中短期使用激素(中位剂量50 mg/d，治疗时间小于2周)未造成液体潴留，且能降低血尿酸和血肌酐水平，改善肾功能，增加尿量[44]。

由此可见，激素增加心血管事件风险，但短期使用激素对心力衰竭患者的影响存在争议。此外，心血管病患者多接受抗栓药物治疗，联合激素用药的消化道出血风险增加，停用抗栓药物后亦会增加心血管事件风险。因此，建议急性痛风合并心血管病患者慎用激素，不推荐血栓或缺血事件高危的患者使用激素治疗。

2.4 IL-1拮抗剂

IL-1β是急性痛风和心血管炎症通路上共同的关键细胞因子[26]，目前常见两种IL-1拮抗剂，卡那单抗和阿那白滞素。

CANTOS研究入选有心肌梗死病史、且高敏C反应蛋白大于2 mg/L的2 284例稳定型冠心病患者，给予卡那单抗治疗，每隔3个月皮下用药150 mg，持续近4年，结果显示卡那单抗组高敏C反应蛋白降低37%(P<0.001)，且非致死性心肌梗死和卒中、心血管死亡以及因心绞痛行紧急血运重建等主要不良心血管事件风险降低17%(HR=0.83，95%CI：0.73～0.95，P=0.005)[45]。卡那单抗显著降低急性痛风发作风险约50%，提示卡那单抗是痛风和心血管病共病患者的治疗选择[46]。

虽然MRC-ILA研究显示，在182例非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者中短期应用阿那白滞素减轻急性期炎症反应，停药1年再发心肌梗死、卒中或死亡等主要不良心血管事件反弹增加[47]。但更多研究显示了阿那白滞素的心血管安全性。VCU-ART系列研究分别对数十例临床情况稳定的急性心肌梗死患者给予阿那白滞素治疗2周，随访观察至少1年，结果表明，阿那白滞素未影响再发心肌梗死、不稳定型心绞痛、卒中、死亡等终点事件(HR=1.08，95%CI：0.31～3.74，P=0.90)，且降低心肌梗死后心力衰竭风险至少50%(P<0.05)[48-49]。存在秋水仙碱禁忌或抵抗的急性心力衰竭合并急性痛风的患者应用阿那白滞素，92.3%的患者痛风症状缓解，未发生严重不良反应[50-51]。此外，阿那白滞素已被列为复发性心包炎的三线治疗方案[52]，还有文献报告了阿那白滞素在暴发性心肌炎患者中的有效抗炎作用[53]。

虽然生物制剂可能带来继发感染的风险，且药物价格成本高，但IL-1拮抗剂通过靶向炎症通路治疗急性痛风合并冠心病、心力衰竭、复发性心包炎、心肌炎等心血管疾病的有益作用不容小觑。

3 小结

心血管疾病患者常合并高尿酸血症甚至急性痛风发作。对存在高尿酸血症和(或)痛风病史的心血管疾病患者，临床工作中应注意选择不影响甚至降低血尿酸水平的心血管病治疗药物，此外，检测高尿酸血症易感基因，有助于指导心血管疾病患者的个体化用药。

心血管炎症作为心血管疾病的残余风险备受瞩目，在心血管疾病的发展和不稳定中发挥重要作用[54]。由于急性痛风和心血管疾病均影响 NLRP-3炎症小体和IL-1β炎症通路[26]，为减少心血管系统的不良反应，对急性痛风合并心血管疾病的患者，推荐首选秋水仙碱治疗，秋水仙碱在冠心病、心力衰竭、心包疾病、心房颤动等各种心血管疾病治疗中呈现临床获益。对存在秋水仙碱禁忌的心力衰竭患者，慎用口服激素治疗，不推荐血栓或缺血事件高危的患者使用全身激素治疗。NSAIDs明确增加心血管事件风险，急性痛风合并心血管疾病患者应避免使用。IL-1拮抗剂是急性痛风和心血管疾病共病患者的治疗选择，但价格成本高，未在我国上市，临床应用受到限制。随着该类药物的研发和临床研究证据的不断涌现，IL-1拮抗剂在心血管领域治疗中会有很好的应用前景。

利益冲突：无