儿童感染后闭塞性细支气管炎治疗方法的研究进展

郑浩琪, 尹嘉宁, 林雯颖, 刘 丽

（吉林大学第一医院小儿呼吸一科，吉林 长春 130021）

感染后闭塞性细支气管炎（post-infectious bronchiolitis obliterans，PIBO）被认为是一种获得性的慢性不可逆的阻塞性肺部疾病，常继发于腺病毒或支原体等病原菌感染后，通常是由婴幼儿期发生的严重肺部感染引起，随后在疾病进展过程中小气道上皮细胞损伤和过度炎症引起组织修复，在其修复过程中，终末细支气管和呼吸性细支气管的气道管腔可被炎性组织和纤维组织部分或完全闭塞［1-2］。按组织学特征PIBO 分为增殖性细支气管炎和缩窄性细支气管炎2 种病理类型，儿童PIBO以气道缩窄为主，并伴有不同程度的气道炎症及纤维化［3］，其临床主要表现为持续6 周以上的咳嗽和喘息，同时部分患儿存在呼吸困难和活动耐力下降等症状。近年来随着对本病认识的提高，其诊断率呈上升趋势，但目前国内外尚未明确合适的治疗方案。对于PIBO 的治疗大部分是效仿移植后的闭塞性细支气管炎综合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）的治疗或经验性治疗。药物治疗被认为是治疗PIBO 的基础，治疗目的在于早期抑制纤维化，减少自身炎症及免疫反应，常用药物包括肾上腺糖皮质激素、大环内酯类抗生素、支气管扩张剂和白三烯受体拮抗剂等。间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）和单克隆抗体类药物是治疗BOS 的新技术，有望成为治疗PIBO 的潜在药物，进一步改善患儿预后。现就国内外近年来关于PIBO 的治疗现状进行总结，以期为临床治疗提供依据。

1 药物治疗

1.1 肾上腺糖皮质激素肾上腺糖皮质激素（简称激素）具有非特异性抗炎和免疫抑制作用，是治疗PIBO 的基础药物及首选药物。激素能较快地控制患儿临床症状，现阶段研究认为激素治疗PIBO的机制包括：①抑制炎症因子释放及聚集，减轻炎症反应；②减少成纤维细胞沉积，从而减少纤维化形成；③减少病毒感染和接触过敏原所诱发的气道高反应性及气道收缩［4］。YOON 等［5］发现：PIBO患者早期阶段炎症程度会更严重，因此早期阶段是临床治疗的关键时期。研究［6-7］表明：激素在气道纤维化建立之前即疾病发展过程早期的使用能减少成纤维细胞沉积，逆转炎症活动，取得更好治疗效果。然而，目前对激素的给药方式、剂量选择和疗程尚无统一定论。

肾上腺糖皮质激素给药方式分为静脉冲击、静脉滴注、口服和雾化吸入4 种。对于PIBO 急性发作期或病程早期患者一般全身应用糖皮质激素，如口服、静脉滴注和静脉冲击。刘雪茹等［8］报道：26 例PIBO 患儿口服泼尼松1～2 mg·kg－1·d－1，1～3 个月后逐渐减量，至患儿无明显临床症状后，更换为气雾剂维持治疗，每日2 次，随访1～4年，发现57%的PIBO 患儿临床症状及肺部CT 改变较前缓解，从而表明激素对PIBO 的治疗有一定效果。也有学者［9］建议：口服泼尼松1～2 mg·kg－1·d－1，1～3 个月后逐渐减量并以最低剂量维持治疗，总疗程可达6～12 个月甚至更长；对于病情严重者可静脉应用甲泼尼龙2 mg·kg－1·d－1，间隔6～8 h，待症状缓解后再改为口服泼尼松片。静脉冲击治疗可减少全身糖皮质激素疗程及长期口服激素的不良反应， 这种治疗方法受到国外学者推荐。TOMIKAWA 等［10］报 道：37 例PIBO 患 儿 给 予 静脉冲击激素治疗，30 mg·kg－1·d－1，每个月连用3 d，24 个月后发现患儿喘息次数及严重程度较诊断时明显减轻，25%的低氧血症患者完全停止氧疗，认为对PIBO 患儿推荐脉冲治疗的最重要原因是其可以减少对口服皮质类固醇治疗的依赖和家庭氧疗的需要。且对于存在支气管壁增厚的PIBO 患儿，脉冲治疗可取得更理想的效果［11］，值得临床医师借鉴。但大剂量静脉冲击激素治疗易出现高血压、高血糖、骨质疏松和心律失常等不良反应，在治疗期间应监测患儿血压、血糖和心率等指标。虽然激素可以改善PIBO 患儿临床症状和肺功能等，但长期疗效尚不清楚，且长期应用激素可出现一系列不良反应，如严重感染和骨质疏松等，因此不推荐将长期全身应用激素作为常规治疗，并且在应用激素期间需要同时补充维生素D 及钙剂。

为了避免长期应用激素的不良反应，对于临床症状较轻或病情稳定者可直接雾化吸入激素，作为全身应用激素的辅助疗法，减轻气道高反应性。但雾化吸入具有一定局限性，小气道阻塞病变会影响激素到达肺外周组织，对治疗起不到积极作用。

目前尚未制定明确的激素应用疗程，中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的《儿童闭塞性细支气管炎的诊断与治疗建议》建议激素总疗程不超过3 个月［12］，临床中应根据患儿症状和体征等全面评估，制定个体化治疗方案。随访1 例7 岁的PIBO患儿后发现［13］：PIBO 患儿可能需要持续的免疫抑制来改善肺功能并防止气道炎症复发，因此需要持久的雾化或气雾剂维持治疗，改善其临床症状。

1.2 大环内酯类抗生素中性粒细胞参与多种慢性肺部疾病的炎症过程，且气道中其数量与病情的严重程度密切相关［14］。吴琳琳等［15］发现：闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans，BO）患儿肺泡灌洗液中中性粒细胞表达增多，且其升高程度与气道炎症程度呈正相关关系。JERKIC 等［16］随访发现：PIBO 患儿痰液中中性粒细胞持续性存在且逐渐增加。研究［17］表明：经阿奇霉素治疗3 个月后，肺移植后BO 患儿的气道中中性粒细胞减少。考虑到长期激素治疗的不良反应以及激素对中性粒细胞气道炎症较差的靶向效果，学者们提出了激素与大环内酯类药物联合应用治疗PIBO 的方案。大环内酯类用于治疗PIBO 的可能机制：①抑制炎症。降低中性粒细胞氧化爆发反应，并增加中性粒细胞的凋亡；②减少炎症介质，如肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素8等；③松弛收缩的气道平滑肌细胞；④抑制平滑肌细胞释放［18］。因此，应用大环内酯类药物治疗PIBO 主要目的在于减轻气道炎症，改善患儿肺功能。大环内酯类药物（阿奇霉素）已在移植后BO患儿治疗上取得了较好的疗效，发现其能降低气道中中性粒细胞和C 反应蛋白水平，改善患儿肺功能［19-20］。关于阿奇霉素治疗PIBO 的临床研究甚少，《儿童闭塞性细支气管炎的诊断与治疗建议》推荐剂量：建议儿童口服阿奇霉素5 mg·kg－1·d－1，每周连服3 d［12］。国内有研究［21］报道口服阿奇霉素3～5 mg·kg－1·d－1可以改善患儿临床症状，但与未服用阿奇霉素患者比较总体有效率差异无统计学意义。LI 等［22］对PIBO 患儿采用激素联合阿奇霉素治疗取得了较好的效果，建议口服阿奇霉素10 mg·kg－1·d－1，每周连服3 d。国外学者［23］根据慢性肺疾病治疗效果，同时也建议PIBO 患儿口服阿奇霉素10 mg·kg－1·d－1，每周连服3 d。阿奇霉素目前被广泛应用于治疗PIBO 患儿，疗效显著，但目前还未明确阿奇霉素治疗PIBO 的合适剂量，需要更多大样本和多中心的随机对照试验来探索最佳应用剂量。

1.3 非大环内酯类抗生素和抗病毒药物PIBO 患儿易反复发生呼吸道感染，尤其是细菌感染，其中肺炎链球菌和流感嗜血杆菌是最常见病原体。当存在发热和咳脓痰等感染表现及肺部听诊可闻及较多水泡音时，需经验性选择抗生素或针对病原体检查、药敏试验结果目标性用药，积极抗感染治疗，以防加重肺损伤，但不可滥用抗生素。病毒感染在儿童呼吸道感染中较常见，尤其见于婴幼儿，呼吸道合胞病毒和流感病毒是常见的病原体。当PIBO患者感染呼吸道病毒后，需要加用抗病毒药物来控制急性感染，缓解患儿病情。有学者建议接种肺炎链球菌、麻疹和流感等疫苗，预防呼吸道感染，减少PIBO 发病率，这种方法效益如何需要进一步研究明确。

1.4 半胱氨酰白三烯受体拮抗剂目前我国应用的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂主要是孟鲁司特钠咀嚼片。孟鲁司特钠不仅可抑制炎症介质和细胞因子释放起到抗炎作用，还可降低肺组织转化生长因子表达，从而减轻肺纤维化［24］。结合孟鲁司特钠的作用机制及其用于治疗支气管哮喘的安全性，VERLEDEN 等［25］开展了孟鲁司特钠治疗移植后BO 的临床研究，首次应用孟鲁司特钠治疗移植后BO，结果显示：其可以降低患儿第1 秒用力呼气容 积（force expiratory volume in 1 second，FEV1）下降速度，这项研究证实了孟鲁司特钠对BO 患儿治疗的积极性。然而，RUTTEN 等［26］研究发现：虽然孟鲁司特钠可以降低移植后BO 患儿FEV1下降速度，但并未提高患儿生存率。之后一种新的治疗方案三联疗法［27-28］，即氟替卡松、阿奇霉素和孟鲁 司 特 钠 （fluticasone， azithromycin， and montelukast，FAM） 联合使用，不仅可减缓肺功能下降，而且提高了患儿生存率，其治疗效果优于单一使用孟鲁司特钠，并减少激素使用疗程，因此减少了激素带来的一系列不良反应，尤其是重症感染。国外已有FAM 方案治疗PIBO 患儿的案例，治疗1年后未发现肺功能未见明显改善［29］。CHEN 等［30］联合应用布地奈德、孟鲁司特钠和阿奇霉素治疗方案发现可改善5 岁以下PIBO 患儿的肺功能和呼吸道症状，值得临床医师借鉴。这种治疗方案也减少了长期口服及静点激素所带来的不良反应，是否可以作为PIBO 患儿的维持治疗方案，需要大量前瞻性、多中心和随机对照试验来证明。

1.5 支气管扩张剂目前，研究者认为PIBO 是呼吸道感染后形成的不可逆的阻塞性小气道疾病，支气管扩张剂对PIBO 这种固定气道阻塞应该呈无反 应 型。MATTIELLO 等［31］研 究 显 示：58% 的PIBO 患儿对支气管扩张剂呈反应型，而且部分学者［32-33］认为一些PIBO 患儿可能存在特异性。支气管扩张剂与激素联合治疗可以降低PIBO 患儿的气道高反应性［10］。ZHANG 等［34］临床研究发现：长期雾化吸入布地奈德、特布他林和异丙托溴铵对治疗PIBO 有积极作用，可改善患儿的临床症状和肺功能。1 例采用吸入性支气管扩张剂和皮质类固醇联合治疗的PIBO 患者，3年后随访结果［35］显示其肺功能逐渐有所改善。但并非所有PIBO 患儿应用支气管扩张剂后均可以改善肺功能，在临床治疗中应注重识别，个体化应用支气管扩张剂，但也有研究者［36］认为前期支气管扩张剂无反应不能否认其长期应用的疗效。

1.6 MSCsBO 的病理学组织特征是小气道上皮细胞和上皮下结构的损伤，研究［37］显示：基底层细胞具有再生上皮细胞的能力，因此，恢复基底层细胞可作为一种治疗PIBO 的方法。MSCs 是一种多功能干细胞，具有多向分化潜能，且有较强的抗炎和免疫调节功能。MSCs 已被证明在慢性阻塞性肺疾病、哮喘和急性肺损伤等肺部疾病中具有治疗潜 力［38］。LIN 等［39］发 现 脐 带MSCs 可 以 修 复 闭 塞性细支气管炎损伤小鼠模型的气道上皮细胞和基底层细胞。与其他来源的MSCs 比较，人脐带血MSCs 具有更好的旁分泌潜能和更低的免疫原性［40-41］，在基础研究和临床应用中具有广阔的应用前景，人脐带血MSCs 是一种很有应用前景的临床治疗PIBO 的候选细胞。但细胞疗法技术要求较高，应用程序复杂，可行性尚需更多临床试验探索。

1.7 单克隆抗体类药物TNF-α 是一种参与基质重塑的间充质生长因子，在炎症反应和成纤维细胞增殖中起核心作用［42-43］。英夫利西单抗是一种结合TNF-α 的单克隆抗体，FULLMER 等［44］报道了首次使用英夫利西单抗治疗骨髓移植后BO 患者的病例，发现该患者肺功能得到改善。英夫利西单抗抑制炎症反应，减少纤维化形成，从而减轻上皮组织损伤及管腔阻塞，可用于PIBO 治疗，但其对PIBO 患儿的安全性及有效性有待更多的相关研究证实。

2 非药物治疗

2.1 营养支持BO 患儿长期处于高代谢状态，且呼吸困难等症状可影响患儿进食，易出现营养不良，免疫力下降。BOSA 等［45］对BO 患儿的营养状况进行评估，发现BO 患儿营养不良的风险高达49%，肌肉储备不足占60%，提示应对BO 患儿加强营养支持，增加肌肉储备。另外，营养不良引起的呼吸肌无力也可影响并加重呼吸功能障碍［46］。且促进身体整体发育也是PIBO 患儿治疗的主要目标之一，身体成熟是肺发育的关键，是改善肺功能和生活质量的基础。因此，加强营养支持和提高免疫力是PIBO 患儿不容忽视的问题。

2.2 呼吸支持呼吸支持对于慢性肺疾病的患儿必不可少。大部分PIBO 患儿会出现持续性低氧血症，缺氧会加重多器官功能障碍，一般血氧饱和度＜94%时应给予吸氧，及时纠正低氧血症并防止肺动脉高压等并发症发生。如患儿血氧饱和度进行性下降或吸氧后症状缓解不明显者，必要时需给予呼气末正压通气或机械通气。PIBO 患儿夜间易出现低氧血症，且与肺部疾病的严重程度呈正相关关系，因此需要长期监测血氧饱和度，并及时给予呼吸支持［47］。

2.3 支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）国外普遍的共识：在给予全身抗炎治疗之前，应先行纤维支气管镜检查和BAL，排除持续病毒、真菌和细菌感染的可能性［48］。钟永兴等［49］发现：PIBO 患儿经BAL 后呼吸道症状及体征均有所改善，且缩短住院时间。吴小英等［50］对1 例PIBO 患儿从病程第3 个月起给予BAL，连续4 个月，每月1 次，后发现只能暂时减轻患儿喘息情况。目前对于BAL 治疗PIBO 的效果尚未明确，国内指南不建议将BAL 作为PIBO 的常规治疗方法。BAL 可减轻气道阻塞及部分黏膜水肿，同时可以减少肺组织中炎症因子及坏死细胞，从而减轻炎症反应及肺组织损伤，但目前治疗方案中应用BAL治疗PIBO 的长期疗效尚不明确，是否可以作为PIBO 的一种治疗手段及早期应用是否会产生更好的疗效，均需要进一步研究明确。

2.4 肺部理疗和肺康复训练肺部理疗可减少炎性物质分泌，清除炎症产物和细菌毒素，增加血管通透性，促进药物吸收［51］，其主要应用于PIBO 并发支气管扩张或肺不张的治疗。部分PIBO 患儿应用肺部理疗后发现肺部分泌物减少，肺不张的肺端重新扩张［4］，对促进PIBO 患者的恢复有一定积极作用。肺康复训练可以提高患儿活动耐力，增强免疫力，减少呼吸道感染概率。CALABRESE 等［52］报道了1 例PIBO 患者经过为期3 周的肺康复训练后，体能及肺功能均得到改善，并且活动耐力得到了提高。因此，肺部理疗和肺康复训练在治疗PIBO 方面具有一定的应用价值，值得临床医师借鉴。

2.5 肺切除和肺移植对于持续性严重肺阻塞、肺功能显著下降和血氧量需求增加等危重的PIBO患儿，应考虑肺切除或肺移植方案，其是治疗PIBO 终末期肺部疾病的一种选择。COLOM 等［53］随访的46 例PIBO 患儿中7 例患儿因支气管扩张症临床治疗无效而接受部分肺叶或一侧肺完全切除治疗，继续随访发现术后无1 例患儿需要呼吸机支持，但易出现伤口感染、气胸和支气管胸膜瘘等并发症。在国内已开展再次肺移植治疗肺移植术后BO，随访发现其远期生存率较好，与首次肺移植的生存率相接近［54］。由于PIBO 后期病情严重程度轻于移植后BO，且预后优于移植后BO，很少需要肺移植。国内外尚无PIBO 肺移植病例相关报道。

3 总结与展望

综上所述，持续抗炎和免疫抑制是治疗PIBO的根本，因此激素是治疗PIBO 的首选药物，且早期应用激素能取得更好的治疗效果，但其具体的应用剂量和疗程尚未明确，需要在今后的临床实践中进一步探索。近年来随着对PIBO 治疗措施的深入研究，越来越多的药物应用于临床，且取得良好的效果。MSCs 和单克隆抗体类药物有望成为治疗儿童PIBO 的新疗法，但需要进行相关临床研究提供循证医学依据。PIBO 常见于儿童，近年来该病诊断率升高，且该病对肺组织损伤较严重，首要问题是及早正确诊断PIBO，予以合适且有效治疗方案，此外，PIBO 治疗不能单纯集中于药物治疗这一层面，还需辅助肺部理疗和肺康复训练恢复肺功能，改善患儿预后。