活血化瘀法治疗缺血性脑卒中的研究进展

陈星宇，王 月，苏卓异，王昆鹏，赵德喜

中医学认为血瘀是缺血性脑卒中发生的首要病机，因机体气血运行失常、阴阳失衡、血瘀上冲脑窍、痹阻脑脉而发病。瘀血日久不去则脉络不通，应用活血化瘀法可散瘀血、通血脉，促使气血运行，调节精神，营养脑髓。张仲景认为中风和血瘀之间存在联系，《金匮要略》提出：“孙络血溢，则经有留血，血瘀则中风使然”。严用和明确指出“内虚致瘀而成中风”。王清任提出“血瘀”论，创立的补阳还五汤广泛应用于中风病的治疗。《血证论》记载：“瘀血既久，化为痰水，血病不离水，水病不离血，血积既久，亦能化水”[1]。周仲瑛指出，中风邪实的主要原因在于痰瘀水饮困于脑络，并贯穿于病症的始终。王永炎院士指出“毒损脑络”是中风病的直接原因，因此祛除损害病因、畅通经脉气血是防治中风病的关键[2]。刘茂才指出中风病的发生关键在于气血失衡、痰瘀为患，中风病急性期的主要证候为血瘀证与痰证[3]。任继学创新性地提出“气血逆乱、痰瘀内结、水毒损伤脑髓元神”的中风病病机观念，应用活血化瘀法治疗缺血性中风病，临床疗效较好。血小板活化、凝血功能激活是脑卒中发病的重要病理因素，缺血性脑卒中病人血液多处于高凝状态，梗死灶周围缺血半暗带存在微小纤维蛋白血栓。有研究显示，活血化瘀药具有扩张血管、稀释血液、减少血流阻力、改善血液微循环等作用，通过调节血小板高凝状态，可抑制血栓形成[4]。中医常选择具有活血化瘀功效的中药祛除瘀血、疏通脉络。近年来，中药对血管生成的干预是脑血管疾病领域的研究热点。现代药理表明，红花、丹参、银杏叶、水蛭、三七等活血化瘀药可降低血液黏度，抑制血小板聚集，减少血栓形成，促进血管新生等[5]。目前治疗缺血性脑卒中的中药具有品种丰富、剂型多样的特点，主要包括汤剂、注射剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等。现查阅相关文献资料，对活血化瘀法治疗缺血性脑卒中的研究进展进行综述。

1 中药有效成分的研究

中药活性成分通过不同途径调控血管生成，促进血管新生，对临床治疗缺血性脑卒中是有重要的临床意义。丹参多酚酸类是从丹参中萃取出来的水溶性成分，主要成分包括丹酚酸类、紫草酸、迷迭香酸、丹参素、原儿茶酸、咖啡酸等，具有改善脑供血、维持正常脑神经功能、抗血小板凝聚、减少缺血再灌注损伤和提高抗缺氧能力等药理作用[6]。临床治疗轻中度脑梗死可发挥活血、化瘀、通脉的功效。

葛根素属异黄酮类化合物，具有舒张脑血管、促进循环、消除自由基的功效。有研究通过构建急性血瘀证大鼠模型，计算全血黏度、红细胞聚集指数、血小板最高凝聚率等指标，结果显示，葛根素能有效降低血液黏度、减少红细胞聚集指数、变形指数等[7]。葛根素可能通过抑制红细胞聚集，发挥活血化瘀、疏通血脉、祛除血瘀的功效。

红花黄色素来自菊科红花的干燥花，由多查耳酮类物质构成[8]。刘萍等[9]观察红花黄色素冻干粉针剂对小鼠凝血时间、出血时间的影响，结果显示，红花黄色素冻干粉针剂通过延长凝血时间、抑制出血，发挥活血化瘀功效，为临床应用提供实验依据。

2 单味中药的研究

《中西医结合脑卒中循证实践指南(2019)》[10]提出，为尽快改善缺血性脑卒中病人神经功能缺损症状，应考虑及时予以活血化瘀中药的辅助疗法。目前，针对具有活血化瘀功效的中药已开展了广泛研究。

三七来源于五加科植物三七的根及根茎，主要成分包括皂苷、黄酮苷、氨基酸等，具有散瘀止痛、消肿镇痛的作用。三七既能活血，又能止血，具有“活血不伤正，止血不留瘀”的优点，广泛应用于冠心病、脑卒中、跌打损伤等疾病的治疗，发挥扩张冠状动脉、抗心律失常、抗炎、镇痛、调节免疫、改善神经功能等[11]。

红花主要成分包括生物碱、黄酮、有机酸、多糖等，具有活血通经、祛瘀止痛的功效。基础研究表明，红花具有降血压、降血脂、促进血液循环等药理学作用[12]。赵晴等[13]构建大鼠脑缺血再灌注损伤模型，测定神经元损伤程度、促凋亡基因Caspase-3和抑凋亡基因Bcl-2表达，结果表明，红花可能通过抑制Caspase-3、增强Bcl-2，发挥脑保护的作用。

水蛭是水蛭科动物蚂蟥、水蛭或柳叶蚂蟥的干燥体，主要成分包括肝素、水蛭素等。水蛭性咸苦，味平，有小毒，具有破血通经、逐瘀消癥的功效[14]。吴玉生等[15]应用水蛭微粉治疗急性脑梗死，检测病人治疗前后血管性血友病因子(vWF)、血小板α-颗粒膜蛋白140(GMP-140)水平，结果显示，水蛭微粉对vWF、GMP-140具有良好的调节作用，可抑制血管内皮损伤，促进血小板活化。

3 中成药制剂的研究

目前，活血化瘀类中成药已广泛应用于缺血性脑卒中的临床治疗，包括脑心通胶囊、血塞通胶囊、芪蛭胶囊、芪参胶囊、脑栓康复胶囊等[16]。

血塞通胶囊是临床应用活血化瘀法治疗缺血性脑卒中的主要药物之一。有实验构建大鼠脑梗死模型，应用血塞通胶囊灌胃，疗程28 d，观察血塞通胶囊对脑梗死大鼠血浆和骨髓干细胞激素水平、CD117阳性细胞数，血浆和骨髓CD54、CD106阳性细胞数，结果显示，血塞通胶囊可增加外周血骨髓间充质干细胞，促进血液循环，影响干细胞归巢[17]。

脑心通胶囊含有黄芪、丹参、水蛭、地龙、当归、川芎、红花、赤芍、桃仁等16味植物药和虫类药，具有逐瘀血、通经络的功效[18]，临床主要治疗胸痹心痛、胸闷及气虚血滞、脉络瘀阻所致的中风中经络病。Liu等[19]采用脑心通胶囊进行大鼠脑缺血修复的药物干预，分析缺血损伤和修复后12 h大脑皮质蛋白质表达，结果表明，脑心通胶囊通过调节丝裂原活化蛋白激酶信号通路发挥对脑缺血损伤和修复的作用。

芪蛭通络胶囊为临床治疗中风的常用药，疗效确切，成分复杂。武晓伟[20]建立大鼠脑缺血再灌注模型，检测大鼠神经功能评分、脑梗死面积、脑组织一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)、乳酸脱氢酶(LDH)、超氧化物歧化酶(SOD)、白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等指标，结果显示，芪蛭通络胶囊对大鼠脑缺血及再灌注性损伤有重要作用。

4 中药复方制剂的研究

20世纪80年代，采用活血化瘀法治疗缺血性脑卒中成为中医药研究的热点之一。中药复方制剂的临床运用广泛，常用的制剂包括补阳还五汤、血府逐瘀汤、桂枝茯苓丸、当归芍药散、桃核承气汤等[21]。

丁锐等[22]将150例病人按照随机数字表法分为观察组与对照组，对照组采用常规治疗，观察组在西医常规基础上加用活血化瘀方治疗，连续治疗14 d，结果显示，观察组总有效率为90.67%，对照组为76.00%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；观察组美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、血清细胞因子单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、白细胞介素-18(IL-18)水平均降低，且观察组低于对照组(P<0.05)，表明活血化瘀方治疗缺血性脑卒中具有优势。

宋瑞霞[23]应用Meta分析评价活血化瘀方治疗急性脑梗死的临床疗效及对血管内皮功能和细胞因子的影响，结果表明，近期疗效及疗程28 d的5个研究合并分析显示，活血化瘀中药复方改善神经功能缺损程度效果优于对照组。

5 中药注射剂的研究

有研究表明，活血化瘀类中药注射剂可提高缺血性脑卒中病人临床疗效，降低NIHSS评分、血液黏度[24]。其中丹参川芎注射液、丹红注射液、舒血宁注射液、血栓通注射液、参芎葡萄糖注射液、血塞通注射液、疏血通注射液、灯盏花素注射液为主要治疗药物。

参芎葡萄糖注射液是临床治疗缺血性脑卒中常用的中药注射剂。王桂倩等[25]提取全国16所三级甲等医院信息系统(HIS)的信息库中应用参芎葡萄糖注射液治疗脑卒中的病人信息，并进行真实世界研究，共784例病人纳入分析，结果显示，参芎葡萄糖注射液治疗缺血性脑血管病常与抗血小板药和活血化瘀药共同使用，可提高抗血小板聚集和活血化瘀作用，突出了脑保护策略，用药规律符合缺血性脑卒中诊疗指南，有利于提高临床疗效。

近年来，丹红注射液广泛用于治疗缺血性脑血管疾病，主要成分为丹参酮ⅡA和红花黄色素。有研究显示，丹红注射液具有抑制血小板活性，抗血栓形成，抑制炎症反应、神经元凋亡和氧化应激反应，改善微循环，促进神经突触重塑等作用[26-27]。郭荷娜等[28]构建脑缺血再灌注损伤大鼠模型，将84只大鼠随机分为假手术组、造模组及丹红组，比较3组大鼠神经行为学评分、脑梗死体积及脑缺血再灌注皮质区新生微血管数量，结果显示，丹红注射液可增加脑缺血再灌注损伤大鼠皮质区新生微血管数量，改善脑侧支循环，从而减轻大鼠神经功能缺损，缩小脑梗死体积。

丹参川芎嗪注射液于2004年上市，目前被纳入《中国缺血性中风中成药合理使用指导规范》《急性心肌梗死中西医结合诊疗专家共识》《冠心病合理用药指南》第2版中，是治疗脑梗死和冠心病的推荐用药。丹参川芎嗪注射液的主要成分为中药丹参的提取液及盐酸川芎嗪单体。丹参素与盐酸川芎嗪协同起效，具有活血化瘀的功效，临床主要用于治疗缺血性脑卒中和冠心病[29]。郭晓晨等[30]选取全国20所三级甲等医院HIS数据库中应用丹参川芎嗪注射液的2 857例脑梗死病人的住院信息，分析丹参川芎嗪注射液治疗脑梗死的临床特征，结果显示，纳入的2 857例脑梗死病人中，治疗结局好转共1 859例，占比65.07%。

6 针灸治疗的研究

《急性脑梗死早期中西医结合诊疗方案贵州专家共识》[31]、《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[32]等相关指南已将针灸纳入到缺血性脑卒中的治疗中，且衍生出许多传统针刺以外的其他疗法。

楚海波等[33]将120例病人随机分为观察组和对照组，对照组给予基础疗法，观察组在对照组基础上加以“飞针”式疗法，取患侧肩髃、曲池、手三里、外关、合谷、环跳、髀关、伏兔、足三里等穴位，每日1次，疗程2周，评价治疗前后两组运动功能简式(Fugl-Meyer)评分、NIHSS评分和Barthel指数(BI)评分，结果显示，观察组治疗后Fugl-Meyer评分、BI评分均高于对照组(P<0.05)，NIHSS评分低于对照组(P<0.05)。提示帖氏“飞针”治疗急性脑梗死疗效确切，能改善病人运动功能和神经功能缺损，提高日常生活能力。蜂针疗法是通过蜂毒与蜂蜇对经络腧穴的刺激达到治病的目的。有研究表明，应用蜂针疗法治疗脑卒中具有扩张脑血管、降低血液黏度、改善微循环的作用，有利于侧支循环建立和脑细胞修复[34]。

7 其他疗法的研究

民族医药在中医学中发挥着重要的作用。巴图[35]将90例病人随机分为活血化瘀中成药组、珍宝丸组和扎冲十三味丸组，结果显示，珍宝丸和扎冲十三味丸治疗脑卒中后遗症具有较好的疗效，其中扎冲十三味丸治疗脑卒中后肢体运动功能障碍疗效较好，珍宝丸治疗脑卒中后情感功能障碍疗效较好。

活血化瘀法是中医学的治病大法之一。瘀血日久不去则脉道不通，血不归经则出血不止，采用活血化瘀法可散去瘀血，通利血脉，促使气血运行，营养脑髓。临床治疗脑卒中肯定了活血化瘀法的作用[12]。中医主张活血化瘀的“生新血”包含两层意思[4]，一是动用身体其他脏器的气血津液，或经由各种途径达到损伤脏器以修补损伤部分；二是利用精血同源机制达到生新血的目的。目前，活血化瘀法血液的产生、特征与功能的认识具有一致性，并在临床研究与基础研究中广泛应用。随着现代制药技术的发展，应用活血化瘀法治疗缺血性脑卒中，具有显著的剂型优势，可充分发挥不同剂型中药的互补作用，有利于缺血性脑卒中的治疗。有研究显示，2015年我国中风用药市场总体规模为1 229亿元，可见中风病用药市场容量庞大[36]。中药注射剂一般用于患病急性期，以求起效迅速；缓解期或恢复期可选择适宜病人长期随诊、方便携带的丸剂、片剂、胶囊剂、汤剂、外用膏剂等。

目前，中药制剂治疗缺血性脑卒中存在作用机制未明确的问题，是今后需进一步探讨和分析的重点。