心力衰竭生物标志物的研究进展

王 婧，全济坤，刘小玉，王 鑫，张 涵，关坤萍

心力衰竭在世界范围内发病率和死亡率均较高，因此，迫切需要找到筛查和预测心力衰竭的新方法。日常临床实践中，实验室指标是诊断过程的重要组成部分，可用于风险分层和治疗选择[1]。根据心力衰竭的病理生理机制对生物标志物进行综述。

1 心肌细胞牵张的生物标志物

心力衰竭是指心脏不能泵出足够的血液满足组织的需要[2]，机体通过调节体内钠和保持体内水分，增加血容量。心室容量负荷或压力负荷增加时，心肌合成和释放B型钠尿肽(BNP)/N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)增多。BNP/NT-proBNP是诊断心力衰竭的心肌标志物。人体内BNP的半衰期为22 min，BNP提示机体急性血流动力学改变或反映临床疗效方面有明显优势，但稳定性差，不利于实验室测定。NT-proBNP的半衰期为120 min，且体外稳定，有利于实验室测定，心力衰竭病人NT-proBNP浓度较BNP高1～10倍，有利于诊断心力衰竭，唯一的清除途径是肾小球滤过，肾功能对循环中NT-proBNP水平的影响大于BNP。

中段心房利钠肽原(MR-proANP)是一种心房利钠肽前激素片段，半衰期更长，血浆稳定性更高。NT-proBNP和MR-proANP与左室射血分数具有良好的相关性[3]，两种生物标志物联合使用可提高诊断和预测心力衰竭的可能性[4]。与BNP相比，MR-proANP对肥胖病人和肾功能不全病人的心力衰竭具有较好的诊断和预后价值，与其他利钠肽相比，缺乏可靠的数据和实验室费用是MR-proANP临床应用受限的主要原因。

2 心肌细胞损伤的生物标志物

心肌细胞因凋亡或坏死而死亡的过程是心力衰竭发生发展的重要病理生理过程之一，对心肌损伤的生物标志物已进行了大量研究。多种机制导致细胞死亡，如组织灌注变差、氧供应变差、心肌负荷增加、循环神经激素、肾上腺素能系统激活、炎症和氧化应激等[5]。

2.1 超敏肌钙蛋白 血清超敏肌钙蛋白(hs-Tn)水平升高对急性心力衰竭和慢性心力衰竭[6]病人临床不良结局具有较强的预后价值，因此，2021欧洲心脏病学会(ESC)急性和慢性心力衰竭指南建议对此进行评估[7]；该指南同时建议评估急性心力衰竭病人的血清肌钙蛋白，以排除/确认急性冠脉综合征是失代偿的原因[7]。多数情况下，脑血管病、败血症、慢性肾脏病、结缔组织病、肿瘤等病人hs-Tn水平升高，这种升高的临床意义较难明确判断。

2.2 心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP) H-FABP是心脏中富含的一种新型小胞质蛋白，具有高度心脏特异性。心肌损伤后， H-FABP在20 min后释放到血液中，3～4 h内达到峰值，并在30 h内恢复正常[8]。有研究显示，H-FABP联合BNP是预测心力衰竭病人死亡率和心血管事件的标志物[9]。

2.3 谷胱甘肽S转移酶P1(GSTP1) GSTP1是谷胱甘肽转移酶中分布广泛的同工酶，在调节炎症、抗氧化防御中发挥着重要的作用[10]。心力衰竭病人GSTP1表达增加与细胞对氧化应激和炎症反应有关[10]。与NT-proBNP相比，GSTP1是心力衰竭病人预测左室功能的特异因子，已有研究表明，GSTP1可治疗心力衰竭，防止心肌损伤后心肌细胞凋亡[10]。

3 心肌重构的生物标志物

3.1 半乳糖凝集素-3(Gal-3) Gal-3属于凝集素类，与β-半乳糖苷特异性结合。Gal-3参与细胞黏附、激活、增殖、凋亡及细胞迁移[11]。Gal-3在心室重塑和纤维化发展中发挥着关键作用[12]。急性失代偿性心力衰竭病人Gal-3对短期死亡有预测价值[13]。

3.2 可溶性肿瘤抑制因子-2(sST2) sST2结构与白细胞介素-1类似，是一种已知的炎症和纤维化因子，其受体位于心肌细胞和心脏成纤维细胞上。sST2的连续测定在心室重构和心力衰竭恶化中发挥着重要的预测作用[14]，预测心力衰竭预后方面优于传统的生物标志物[15]；与利钠肽相比，sST2不受年龄、体质指数或肾功能的影响[16]。

4 炎症生物标志物

慢性炎症是心力衰竭发生的关键机制之一，与心力衰竭的进展和预后有关。炎症介质直接影响心肌和肾上腺素能系统，从而导致心肌肥厚、纤维化和心功能受损[8]。

生长分化因子-15(GDF-15)是一种多功能细胞因子，是转化生长因子β的一部分，具有抗肥大作用[17]。GDF-15表达增加具有心脏保护功能，在心力衰竭、动脉粥样硬化和内皮功能障碍中已被证实。GDF-15与炎症、恶性肿瘤、肺部疾病、糖尿病和肾脏疾病有关[18]。GDF-15可能作为射血分数保留心力衰竭病人的预后指标[19]。

5 铁代谢的生物标志物

铁缺乏是心力衰竭常见的合并症之一，慢性心力衰竭病人患病率为30%～60%，贫血病人、女性和晚期心力衰竭病人中常见铁缺乏[20]。有研究显示，急性心力衰竭铁缺乏患病率高，发病率为50%～70%[20]。

转铁蛋白饱和度(TSAT)定义为转铁蛋白与铁结合的百分比，可供应代谢细胞的铁含量[21]。TSAT和铁蛋白常用于评估病人铁缺乏。2016 ESC心力衰竭指南建议，血清铁蛋白<100 μg/L或血清铁蛋白100～299 μg/L，或TSAT<20%时，治疗铁缺乏[21]。一项研究显示，TSAT和铁蛋白在心力衰竭和左室射血分数≤45%病人中的作用，虽然TSAT是识别铁缺乏病人的诊断工具，但铁蛋白价值尚未明确[22]。

6 小 结

近年来，心力衰竭的潜在生物标志物数量不断增加，不同的生物标志物反映了心力衰竭的不同病理生理机制。新型的生物标志物具有一定的预后优势，同时存在一定的局限性，因此，这些生物标志物的预测价值尚未明确，需进一步研究才能应用于临床。多指标联合使用的前景广泛，以提高生物标志物指导心力衰竭个体化治疗的认识。