长链非编码RNA-心肌梗死相关转录本在急性心肌梗死中作用的研究进展

全济坤，关坤萍

急性心肌梗死起病急、发展迅速，是内科的主要急症之一。我国急性心肌梗死发病率和死亡率逐年增加[1]，且呈年轻化趋势，严重威胁人类健康。近年来，长链非编码RNA(lncRNA)在心血管疾病中的作用受到了广大学者的关注，数百种lncRNA已证实在心血管疾病中发挥着关键作用[2]。现就心肌梗死相关转录本(myocardial infarction association transcript，MIAT)在急性心肌梗死中作用的研究进展进行综述。

1 MIAT概述

MIAT是定位于人染色体22q12.1上的一种lncRNA，全长30 051 bp，也称为non-coding RNA2或Gomafu，最早由日本学者发现并进行命名，共4个转录本[3-4]。MIAT属于核保留lncRNA，位于新的亚核域中，呈点状分布在整个核中，与核基质有关，包括7个外显子和6个内含子，通过选择性剪接产生10多种亚型[5]。MIAT主要表达于心肌细胞和肾脏细胞，具有调控蛋白质合成的功能[6]。MIAT与多种疾病密切相关，如冠心病、糖尿病、神经系统疾病等[7]。在肿瘤中可作为癌基因促进肿瘤进展，消化系统、泌尿系统、生殖系统和呼吸系统肿瘤均有相关报道[8]。

2 MIAT与急性心肌梗死诊断

目前，肌钙蛋白(cTn)是诊断急性心肌梗死的指标。与传统生物标志物比较，lncRNA稳定、检测灵敏度高，可作为心血管疾病诊断的补充指标[9]。

MIAT可作为急性心肌梗死的诊断标志物[10]。与非急性心肌梗死病人比较，急性心肌梗死病人血浆MIAT增加；缺血症状出现后3h内MIAT迅速升高至2倍，并在6 h达到峰值，有利于监测急性心肌梗死病人心肌状况；受试者工作特征(ROC)曲线分析结果显示，MIAT与cTnT具有相同的诊断价值[11]。一项研究显示，急性心肌梗死病人外周血单个核细胞来源的MIAT mRNA水平高于健康对照者(1.5±0.1与1.0±0.1，P=0.002)[9]。一项对212例急性心肌梗死病人和218名健康对照组研究显示，MIAT基因启动子rs5752375和rs9608515与急性心肌梗死有关，有助于早期诊断急性心肌梗死[12]。老年急性心肌梗死病人血清MIAT高表达，可能与心肌损伤有关，与其他指标联合检测对急性心肌梗死的发生有一定预测价值[13]。ST段抬高型心肌梗死病人外周血MIAT水平低于非ST段抬高型心肌梗死病人[14]。

3 MIAT的作用机制

lncRNA参与急性心肌梗死发展的多个过程，包括心肌细胞凋亡、动脉粥样硬化、心肌梗死后心室重构及炎症反应等[15]。沉默lncRNA MIAT表达通过下调miR-10a-5p介导的早期生长应答因子2，减少心肌细胞凋亡，从而减轻心肌梗死后心肌损伤[10]。MIAT可能作为一种竞争性内源性RNA，通过海绵化miR22-3p上调死亡相关蛋白激酶2表达，导致心肌细胞凋亡[16]。在H9c2心肌细胞中，沉默MIAT通过下调核转录因子-κB轴，缓解炎症和氧化应激，抑制细胞凋亡，从而减轻心肌细胞损伤[17]。MIAT可能通过miRNA调节相关基因表达，促进细胞增殖、炎症蛋白生成及抑制细胞自噬等，参与疾病发生发展[18]。尽管MIAT在急性心肌梗死中的作用机制尚未明确，在动脉粥样硬化中的研究越来越多，动脉粥样硬化是急性心肌梗死的主要原因。Ye等[19]研究显示，沉默MIAT可抑制动脉粥样硬化进展，增加斑块稳定性；MIAT敲除可促进巨噬细胞清除凋亡细胞；MIAT作为miRNA海绵，通过作用miR-149-5p，正向调节抗吞噬分子CD47表达。心肌梗死后心室重构病理学特点包括心肌纤维化、心肌细胞肥大等[20]。多项研究表明，MIAT与心肌肥厚密切相关[21]。MIAT可作为miR-93[22]、miR-150[23-24]、miR-144[25]参与心肌肥厚的发生。小鼠心肌梗死模型中，MIAT显著上调，具有促纤维化作用，通过siRNA敲除内源性MIAT可减少心脏纤维化，改善心脏功能，揭示了MIAT在心肌梗死中的作用机制[26]。

综上所述，MIAT可能为一种新型的诊断急性心肌梗死的分子生物学标志物。有关lncRNA靶向药物治疗的相关研究主要集中在各种肿瘤，今后可进一步挖掘MIAT作为心血管疾病治疗靶点的潜力，研发安全有效的治疗药物。