局部麻醉药物在肿瘤转移和复发中作用的研究进展

刘 畅，郭向阳

(北京大学第三医院 麻醉科，北京 100191)

肿瘤是威胁人类健康的主要疾病，约80%以上的肿瘤患者需要接受麻醉和/或镇痛药物，而选择不同的麻醉药物(anesthetics)及方法可能影响肿瘤复发及转移[1]。与单纯全身麻醉相比，应用局部麻醉药物(简称局麻药)进行局部麻醉、椎管内麻醉或椎管内复合全身麻醉能够改善肿瘤患者预后[2-4]。局麻药不仅能降低手术引起的应激、炎性反应和免疫抑制等，还具有潜在的抗肿瘤作用[1]。本文综述局麻药影响肿瘤生长、转移和复发机制的研究进展。

1 通过减少阿片类物使用量降低肿瘤复发率

阿片类药物是肿瘤患者常用的镇痛药物，根据WHO制定的癌痛三阶梯原则，对于中、重度癌痛应分别采用弱或强效阿片类药物。阿片类药物通过激动阿片受体，抑制中枢神经系统来发挥镇痛作用。肿瘤细胞表面存在阿片受体，其表达增高与肿瘤恶性程度直接相关。给予阿片受体拮抗剂能够抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移[5]。目前认为阿片类药物具有潜在的促进肿瘤生长和转移的作用，减少术中阿片类药物的用量可延长肿瘤患者的生存期[6]。美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)提倡应尽量减少肿瘤患者阿片类药物的使用。不同于阿片类药物的镇痛机制，应用局麻药进行椎管内麻醉或外周神经阻滞时，能够阻滞伤害性刺激向中枢传导，减少下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPAaxis)及交感神经系统(sympathetic nerve system，SNS)激活所产生和释放的儿茶酚胺和糖皮质激素等造成的免疫抑制作用。相比阿片类药物，使用局麻药进行围术期镇痛还具有给药方式选择多，能更好满足围术期多模式镇痛需求的优点。围术期腹腔内注射局麻药可提供更好的镇痛效果，减少术后阿片类药物的使用，降低肿瘤复发率[7]。静脉注射局麻药也能提高肿瘤患者生存率，其机制与减少了阿片类药物的用量有关[8]。

2 阻滞钠通道抑制肿瘤浸润和转移

钠通道是由α和β亚基二聚体构成的跨膜糖蛋白。其中，α亚基是形成钠通道的主要结构。根据编码α亚基的不同基因型(SCN1A-SCN11A)，将钠通道蛋白分为9个亚型(Nav1.1-Nav1.9)。钠通道通常见于具有兴奋性的神经和心肌等组织和细胞中，但研究发现其在乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌等10余种肿瘤组织和细胞中表达增加，主要为Nav1.5和Nav1.7亚型，并且二者均有由外显子选择性剪切体所形成的幼稚型形式(nNav1.5和nNav1.7)。钠通道表达的升高与肿瘤的病理分级/期、增殖、侵袭转移、耐药和不良预后等密切相关[9]。

钠通道是局麻药在肿瘤辅助治疗中的一个潜在靶点。罗哌卡因在相当于硬膜外和神经阻滞后的血浆药物浓度(3.8 μmol/L)下，可同时阻滞转移性结肠癌细胞SW620中幼稚型和成熟型Nav1.5两种钠通道，并且主要通过阻滞nNav1.5抑制结肠癌细胞的侵袭能力[10]。河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)是一种常用于钠通道研究的阻滞剂，在前列腺癌大鼠模型中局部注射1 mL浓度为200 nmol/L 的TTX后，大鼠肺转移灶数量较对照组减少了40%，大鼠生存期延长[11]。临床应用局麻药时，需要考虑其心脏毒性和神经毒性。利多卡因(10 μmol/L)和左旋布比卡因(1 μmol/L)能对成熟型和幼稚型Nav1.5通道产生抑制作用，均低于中毒剂量的血药浓度，提示可以在肿瘤患者围术期治疗中安全应用[12]。目前，在肿瘤治疗中已发现多种以钠通道为阻滞靶点的药物[9]，局麻药除钠通道阻滞功能外，还有镇痛、抗炎等作用，在肿瘤患者围术期辅助用药治疗中具有一定优势。

3 干预肿瘤表观遗传特征发挥抗肿瘤转移作用

肿瘤表观遗传学的变化，包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化修饰失衡及染色质重塑异构等，与恶性转化及抗药性密切相关[13-14]。围术期多种因素均可改变肿瘤患者的表观遗传学特征,其中麻醉药物可通过改变一些癌基因或抑癌基因的表达，影响疼痛、认知功能、免疫反应及肿瘤转移复发等。

阿片类镇痛药使总体DNA甲基化程度增加，特别是抑癌基因启动子区“CpG岛”的高甲基化，抑制了抑癌基因表达，由此产生一定促癌作用；相反，局麻药则可通过增加DNA去甲基化，上调抑癌基因表达进而发挥抑癌作用。无论是酯类局麻药还是酰胺类局麻药均能影响肿瘤表观遗传特征。例如，酯类局麻药普鲁卡因通过增加去甲基化作用抑制肝癌细胞的增殖[15]，酰胺类局麻药利多卡因通过减少RARβ和RASSF1A抑癌基因“CpG岛”甲基化，增加乳腺癌细胞对化疗药物顺铂的敏感性[16]。不同酰胺类局麻药对肿瘤的作用也存在差异，在临床相关浓度剂量下，罗哌卡因能增加乳腺癌细胞去甲基作用,而布比卡因无此作用[17]。需要进一步研究构效关系和分子机制，为更合理的选择局麻药提供实验基础。

4 抑制围术期炎性反应保护内皮细胞完整性

肿瘤的发生和发展是一个慢性炎性迁延并导致正常细胞恶性转化的“质变”过程。肿瘤手术中组织创伤、低氧、缺血/再灌注及感染等进一步加剧了全身炎性反应综合征(systemic inflammatory responses syndrome，SIRS)，一种全身性的非特异性炎性反应。不同麻醉药物和方式的选择也会影响多种促炎因子，包括白介素(interleukins，ILs)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、黏附分子及趋化因子等的产生和释放。围术期肿瘤患者IL-6、TNF-α等炎性因子的升高能够引起血管内皮细胞受损及血管内皮通透性增加，加速肿瘤细胞外渗及种植转移。手术操作使从原发肿瘤组织及微转移灶播散入血或已存在于血液中的循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTCs)数量增加，并且穿过受损或通透性增加的血管内皮通过跨内皮迁移(transendothelial migration，TEM)转移到组织中形成新转移灶。研究表明，利多卡因不仅能够降低小鼠乳腺癌术后引起血管内皮受损的炎性因子的水平，还能保护炎性刺激下的动脉内皮功能[18-19]。临床资料显示，术中及术后1h内静脉注射利多卡因组患者血中的促炎因子IL-1、IL-6、TNF-α和γ干扰素水平较注射0.9%氯化钠溶液组的患者降低，而抗炎因子IL-10水平升高[20]。由于静脉注射利多卡因在体内再分布快并经肝脏代谢，而且血浆浓度低于心脏毒性和神经毒性阈值，因此，静脉注射利多卡因的治疗指数较高。除此之外，不同的给药方式也能够影响局麻药对炎性反应的抑制作用。相比较硬膜外给药，腹膜前注射利多卡因能够降低膀胱切除患者术后血清中IL-6、IL-1β的水平[21]。在另一项卵巢癌患者的研究中发现，腹腔内注射罗哌卡因缩短了术后开始化学药物治疗的时间，其潜在机制与抑制术后炎性反应有关[22]。围术期选择合适的给药方式并在完备的监测下给药，能够减少肿瘤患者急慢性炎性反应，降低患者肿瘤复发转移风险。

5 通过提高免疫细胞功能抑制肿瘤

肿瘤增殖和转移复发潜能与患者免疫功能的平衡决定了肿瘤的进展和患者的预后。因此，针对肿瘤患者的麻醉策略除了满足围术期的安全无痛，还应关注患者围术期的免疫功能变化。局麻药除减少由边缘轴(limbic-hypothalamic-pitaitary-adrenal axis,HPA)系统和交感神经系统(sympathetic nervous system,SNS)激活产生的免疫抑制性递质，对患者的免疫功能干扰作用较小外，对肿瘤患者细胞免疫功能也可产生直接调节作用[23]。自然杀伤(natural killer,NK)细胞是机体固有免疫功能中杀伤肿瘤细胞的主力军，而围术期各种因素会影响NK细胞功能。研究表明，吸入性麻醉药(氟烷、异氟烷、七氟烷)、静脉麻醉药(硫喷妥钠、氯胺酮)及阿片类药物(吗啡、芬太尼、舒芬太尼)均有抑制NK细胞功能并促进NK细胞凋亡的作用[1]，而局麻药可维持肿瘤患者NK细胞功能。利多卡因可以通过增加NK细胞表面NKG2D受体的表达，提高NK细胞的细胞毒作用[24]。局麻药对肿瘤患者淋巴细胞功能也有影响。研究表明，围术期患者外周血中T细胞的数量和功能均被抑制，包括数量降低及从有抑癌作用的Th1细胞转化为有促癌作用的Th2细胞亚群比例的变化。术中注射利多卡因有助于维持宫颈癌患者Th1细胞的数量，相比较注射0.9%氯化钠溶液组，更好的保护了患者的细胞免疫功能[25]。除此之外，CD3+T细胞的数量也反应了患者围术期的免疫功能。在接受胃癌手术的患者中，相比较单纯全身麻醉，全麻复合罗哌卡因椎管内麻醉的患者CD3+T数量增加[26]。因此，在围术期通过静脉、椎管内等方式合理应用局麻药，不仅能够减轻手术创伤所造成的免疫抑制，还能起到镇痛、减少恶心呕吐及阿片类药物不良反应、提高患者舒适度并改善预后的作用。

6 问题与展望

综上所述，局麻药通过减少阿片类药物的用量、阻滞肿瘤细胞钠通道、改变肿瘤表观遗传学、减轻炎性反应和提高免疫功能等机制，发挥抑制肿瘤转移和复发的作用。肿瘤患者围术期应用的局麻药浓度和剂量过高能引起心脏毒性和神经毒性，长时间持续给药也可增加药物蓄积的风险。因此，应用局麻药时应注意平衡给药浓度、剂量和时间的关系。目前仍需要前瞻性临床研究进一步探讨如何在保证安全的前提下，制定个体化的围术期给药方案。未来可通过研发局麻药靶控输注、局部缓释等新技术来解决临床的实际应用问题。随着相关循证医学证据的不断积累，局麻药的应用将更趋合理。基于镇痛和抑制肿瘤转移复发的双重需求，局麻药在肿瘤患者围术期应用的前景十分广泛。