动脉粥样硬化斑块稳定性的评估及靶向治疗研究

张伟丽

(中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心血管疾病国家重点实验室，北京 100037)

动脉粥样硬化(atherosclerosis)是一种复杂的累及大、中动脉的血管壁病变，其病理特征包括脂质蓄积、炎性细胞浸润、平滑肌细胞迁移进入内膜及增殖，并最终导致斑块形成。动脉粥样硬化斑块进展或者斑块破裂是引起心血管事件的最主要原因之一，心血管事件的发生与斑块数量、病变血管狭窄程度及斑块的易损性(vulnerable plaques)紧密相关。斑块的易损特征包括薄帽纤维脂质斑块(thin-cap fibroatheroma，TCFA)、较大坏死核心、血管重构活跃、纤维帽点状钙化以及炎性细胞浸润等[1]。

易损斑块的破裂严重威胁患者的生命安全，因此对斑块的性质进行准确评估十分重要。血管内超声(intravascular ultrasound, IVUS)、光学相干成像(optical coherence tomography, OCT)、近红外光谱成像(near-infrared spectroscopy, NIRS)和血管内光学相干层析成像(intravascular optical coherence tomography, IVOCT)等腔内影像学技术可以检测冠脉斑块的细微结构[2]。例如IVUS可检测斑块的体积，NIRS可识别斑块中的脂质成分、评估脂质核心的大小。IVOCT技术近年来在冠脉斑块检测方面的发展非常迅速，可实现血管内病变组织高分辨率、无辐射、实时在体成像，在临床诊断方面发挥了重要的作用。IVOCT分辨率可达10 μm，可鉴别钙化斑块(calcified plaque)、脂质斑块(lipid plaque)和纤维斑块(fibrous plaque)，是目前直接测量斑块纤维帽厚度的唯一方法。研究者通过提取斑块的特征参数，利用机器学习和深度学习构建智能识别系统，大大提高检测效率和准确性。李勤教授等详细介绍了IVOCT技术在冠状动脉粥样硬化斑块检测方面的进展与应用，包括成像原理、生物组织光学特征参数、色散系数的计算方法，以及基于深度学习和机器学习进行斑块特征提取、特征选择和分类器训练，检测IVOCT图像中的易损斑块等新技术，为构建冠脉斑块的智能识别系统提供了研究思路[3]。

对于动脉粥样硬化斑块尤其是易损斑块，怎样治疗呢？目前改善斑块稳定性的治疗方向主要集中在以下方面：1)代谢途径，如降脂类药物；2)改善细胞功能，如血管紧张素I受体拮抗剂；3)抗炎治疗；4)抑制氧化应激；5)抑制细胞外基质重建及血管新生。低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)在血管内皮下沉积形成斑块的脂质核心，影响斑块的稳定性，针对LDL-C的治疗是降脂治疗的重要方向。降脂药物包括他汀类药物、依折麦布以及新型降脂药物PCSK9抑制剂单克隆抗体等。多项研究发现降脂治疗可逆转斑块的易损特征，使得斑块体积缩小、脂质核心体积缩小、纤维帽增厚、钙化程度增加等[4]。例如，短期他汀治疗时患者的斑块体积逆转并不明显，但斑块趋于稳定；长期他汀治疗可降低LDL-C并缩小斑块体积；长期和短期他汀治疗都可增加纤维帽的厚度。他汀联合依折麦布比他汀单独用药对LDL-C的降低和斑块稳定性效果更好，PCSK9抑制剂单独用药或与他汀联合用药可在降低LDL-C的同时增加纤维帽的厚度。吴娜琼教授综述了腔内影像学方法评价降脂治疗对冠状动脉粥样硬化斑块影响的研究进展，为降脂治疗对斑块的稳定和逆转提供了有力证据[5]。

现有的抑制动脉粥样硬化的药物仅能防治不到70%临床事件的发生，还远远不能满足需求，深入研究动脉粥样硬化斑块产生机制并寻找新的治疗靶点十分重要。研究发现，45岁以上的男性和55岁以上的女性患动脉粥样硬化的风险显著增加。血管老化(vascular aging)在动脉粥样硬化的发生发展中发挥着重要作用，临床特征主要表现为血管壁增厚、血管壁弹性下降和血管腔扩张。衰老的血管平滑肌细胞和血管内皮细胞等大量存在于斑块病变部位，端粒磨损、线粒体功能障碍以及炎性反应是血管细胞衰老的病理生理机制。随着年龄增加，端粒长度不断缩短，一方面，炎性反应、氧化应激以及不良生活方式等可加速端粒磨损，另一方面，端粒缩短导致血管细胞老化及功能异常，促进动脉粥样硬化的发展。端粒长度受到遗传因素的影响，个体出生时的端粒长度是影响整个生命周期端粒长度的关键因素。研究证据表明，遗传性端粒较短的人群的血管组织提前衰老的风险增加，从而更易患动脉粥样硬化及相关心血管疾病[6]。张琦悦等综述了血管老化在动脉粥样硬化中的研究进展，为干预血管老化过程以及延缓心血管疾病提供了新思路[7]。

动脉粥样硬化斑块侵犯最严重的部位往往是大动脉弯曲或分叉处，这是由于血管弯曲或分叉处的血流扰动可对血管最内侧的内皮细胞产生较低且不规则的振荡剪切力(low shear stress)，诱导血管炎性反应和内皮细胞过度增殖与凋亡等内皮功能障碍，激活一系列对机械力敏感的转录因子，促进动脉粥样硬化的形成。而在大动脉长、直段的层流所产生的单向且规则的高剪切力(high shear stress)，可以刺激内皮细胞产生支持细胞生存和屏障功能的因子，抑制动脉粥样硬化。近年来研究表明多种药物可以通过剪切力敏感的因子通路调节和改善内皮细胞的功能，因此，这些受剪切力调控的因子可能作为预防和治疗动脉粥样硬化等内皮细胞功能障碍性疾病的关键靶点[8]。周菁教授等综述了剪切力敏感关键分子作为动脉粥样硬化防治靶点的新进展，主要聚焦于近年来与内皮细胞炎性反应相关的转录因子信号通路，包括层流诱导的动脉保护性转录因子KLF2/4，扰流诱导的促动脉粥样硬化的转录因子如NF-κB，在血管生理中具有重要作用的YY1和ATF3，转录辅因子如YAP/TAZ、Wnt/β-catenin和APEX1调控通路，为靶向治疗心血管疾病提供了新策略[9]。

在动脉粥样硬化形成过程中，单核-巨噬细胞通过合成和分泌细胞因子参与炎性反应、脂质蓄积以及动脉粥样硬化斑块稳定性的调节。巨噬细胞的异质性使其在不同组织微环境表现出不同的炎性反应特征和功能特性。M1型在炎性反应早期阶段通过NF-κB信号通路促进多种炎性因子和趋化因子的释放，促进炎性反应，同时降低胆固醇蓄积，导致动脉粥样硬化斑块不稳定甚至破裂。M2型为炎性反应消退阶段的主要活化表型，引起抗炎细胞因子释放并促进组织的修复和再生。M1型/M2型巨噬细胞平衡极化影响着炎性疾病的进程。miRNAs是一类长度约22个核苷酸的非编码RNA，在调控单核-巨噬细胞功能中的作用受到广泛关注。韩爽等利用人外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)，探讨miR-216a对PBMCs衍生的巨噬细胞炎性反应和极化分型的影响，发现miR-216a可促进人PBMCs衍生的巨噬细胞向M2型极化并抑制炎性细胞因子表达，为慢性炎性反应性疾病如动脉粥样硬化的治疗提供新思路[10]。

总之，动脉粥样硬化是一种年龄相关的慢性炎性反应性血管病变，稳定期和不稳定期交替出现，斑块进展提示未来可能发生心血管事件。血管内皮功能障碍、脂核增大、纤维帽变薄、活动性炎性反应、凝血机制增强等是不稳定斑块的突出特点，因此降低血管壁细胞的压力、缓解炎性反应以及降低胆固醇和其他脂质的积累，是当前抗动脉粥样硬化研究方向和治疗的有效途径。冠状动脉成像技术发展迅速，可纵向评估斑块特征随各种治疗而产生的变化，明确斑块消退、高危特征改善与心血管事件减少的关系，指导治疗策略。未来，随着动脉粥样硬化研究的进展，临床上对于斑块的检测和治疗将会更加全面，有望更好地控制动脉粥样硬化。