寒冷对动脉粥样硬化影响的研究进展

王子卓，耿运玲，吴圣贤，杜雅薇

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是脂质在动脉内膜沉积形成纤维或粥样斑块，导致动脉壁增厚、变硬，管腔狭窄，弹性减弱，并可导致缺血、血管破裂等严重并发症的一种动脉硬化性疾病，是多种心脑血管疾病的共同病理基础，更是导致全球心脑血管疾病高发病率、高死亡率的主要原因[1-2]，严重危害人类健康。AS是多种因素共同作用的结果，其病因尚不完全清楚。AS病位在脉，可归于中医“脉痹”的范畴，其病机核心与“脉生痰核”密切相关[3]。《素问·痹论篇》云：“五脏皆有合，病久而不去者，内舍于其所合也。”脉痹日久可传变于五脏，传于心为“胸痹”(冠心病)，传于脑为“脑络痹”(中风)。“风寒湿三气杂至合而为痹”，寒邪是脉痹最重要的致病因素之一，其作用过程可归结为“寒生浊邪”[4]。《素问·调经论》云：“寒独留则血凝泣。”寒邪“主痛”“主收引”“寒性凝滞”等特点均与AS的发生发展密切相关。明确寒邪侵袭对于AS的影响有助于其临床预防与治疗，是当前研究中需重点关注的问题。

大量流行病学研究发现，冷空气或季节性、地域性寒冷可导致人群中心脑血管疾病的发生率显著升高[5-6]，因此，所致死亡率也有所增加[7-8]，说明寒冷与心脑血管事件的发生具有一定相关性。既往研究将这种联系归因于寒冷所致的血压升高，但并不能解释许多未检测到血压升高的病例。有研究指出在冷空气导致温度下降期间，由血压变化引起的心血管疾病风险可能更大，而在冷空气暴露之后，由AS引起的风险可能更大[9]。近年来，许多学者将关注点转移到寒冷对AS发生、发展的影响，并发现寒冷对血脂与脂肪组织、炎症等AS相关因素均有一定影响。

1 寒冷对AS相关因素的影响

关于AS的形成有多种假说，其病理学特征为多种因素导致内皮细胞受损，释放相关细胞因子，吸引单核-巨噬细胞浸润至内膜下吞噬脂质形成泡沫细胞，平滑肌细胞增殖迁移并形成新生内膜。AS发生、发展的相关因素很多，其中，脂质与炎症的作用较为突出。

1.1 寒冷对血脂、脂肪组织与AS的影响 研究普遍认为，脂质代谢紊乱、血脂异常是AS发生过程中的关键因素，富含胆固醇的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)和多种脂蛋白均与AS的发展密切相关[10]。LDL氧化可引起内皮细胞功能障碍，诱导黏附分子、生长因子等表达，使血液中的脂质易沉积在内膜下，募集的巨噬细胞吞噬脂质产生泡沫细胞，导致AS斑块形成。高脂血症是AS的重要危险因素之一。早在1957年，Sellers等[11]就报道了在低温暴露下的大鼠冠状动脉发生脂质样变，且寒冷条件下高脂饮食喂养大鼠AS的发生率有所增加，提示寒冷与AS脂质代谢有相关性。大量流行病学调查发现，人群中冬季血脂水平与夏季相比显著升高[12-13]。巴西坎皮纳斯州大学医学博士Filipe及其团队在2008年—2010年采集了22.7万名居民的血液样本，发现与夏季相比，受试者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)>130 mg/dL(3.38 mmol/L)的发生率在冬季平均增加8%。以上结果表明寒冷可以升高人体血脂水平，但未阐明具体机制。

有研究认为寒冷导致血脂升高与寒冷刺激下的脂肪组织降解有关，且肥胖是AS发生的独立危险因素[14]，也提示了脂肪组织与AS可能存在相关性。人体脂肪组织包含白色脂肪组织(WAT)和棕色脂肪组织(BAT)两种。其中，WAT以储能为主，可将机体过剩的能量以三酰甘油(TG)的形式储存在体内。BAT则主要通过线粒体解耦联蛋白-1 (UCP-1)来发挥产热和消耗能量的作用[15]。WAT可通过多重机制向BAT转化，这一过程称之为“棕色化”。寒冷可以激活BAT，并促进WAT棕色化[16]，已知脂肪动员过程与机体糖脂代谢密切相关[17]，进一步说明了冷刺激下血脂升高与脂肪组织产热代谢的相关性。Dong等[18]通过实验证明寒冷可以加重载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠AS病变，是由于寒冷激活交感神经系统释放去甲肾上腺素，作用于β3肾上腺素能受体，活化BAT并促进WAT棕色化，从而改变UCP-1表达，提高脂降解速率及血浆总胆固醇(TC)、LDL-C水平，促进AS斑块增生和不稳定。

此外，血管周围脂肪(PVAT)被证明与AS发生、发展密切相关。PVAT是贴近血管外膜的脂肪层，健康条件下PVAT具有舒张血管的作用和脂肪酸缓冲能力，对血管功能有益；而功能失调的PVAT会释放高水平促炎性脂肪因子“由外而内”促进AS的发展[19]。研究发现，持续轻度冷暴露能够使小鼠PVAT中mitoNEET基因表达升高[20]，增强PVAT的产热功能并使炎性基因显著下调，局部炎症减轻，TC及TG水平下降，减轻AS病变程度[21]。寒冷对PVAT的功能具有一定程度的改善作用，PVAT有望成为心血管疾病防治的新靶点。

1.2 寒冷对炎症与AS的影响 AS并不是单纯的脂质沉积，也是一种慢性炎症过程，炎症与AS的发生发展密切相关，贯穿AS的各个阶段。在AS早期，炎症反应主要表现为血管内皮细胞损伤后表达多种黏附分子，促进单核细胞黏附于血管内皮，迁移至内膜下，变为巨噬细胞摄取氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)后形成泡沫细胞，吞噬脂质。在随着炎症进展生成的生长因子和细胞因子的作用下，平滑肌细胞由中膜迁移至内膜并大量增生，产生间质胶原以维持斑块的稳定。随着炎症不断加重，内皮细胞死亡，激活的巨噬细胞产生多种基质金属蛋白酶(MMPs)降解间质胶原蛋白和其他细胞外基质蛋白，AS斑块破裂。目前，临床用于防治AS的药物如他汀类也被证明具有抗炎作用[22]，进一步证明了炎症与AS的相关性。

寒冷可以使机体处于应激状态，炎症相关细胞因子是机体重要的免疫因子，应激状态下可直接产生且瞬间升高。研究表明冷暴露能够刺激白细胞介素(IL)-2、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎性细胞因子水平升高[23-24]，从而加重炎症反应。有临床试验也证明了冬季寒冷刺激会增加急性心肌梗死病人促炎因子TNF-α、IL-6、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)的表达，使炎症反应活跃[25]。郑晓慧[26]通过实验发现，寒冷可导致多种炎性因子表达升高，AS斑块内巨噬细胞增多，结构改变，不稳定性增加，加重AS病变。寒冷可通过加重炎症反应促进AS发展。

此外，寒冷还可以通过内质网应激(ERS)对AS产生影响。近年来，许多研究提出了ERS在AS进展中的作用。ERS是指在各种刺激因素作用下，未折叠或错误折叠蛋白聚积在内质网腔内，同时存在细胞内Ca2+代谢紊乱。ERS的发生与细胞的适应、损伤和凋亡有关，同时还参与脂代谢异常和炎症反应，与促进AS的多种全身和动脉壁因素相关[27]。间断冷暴露可以使ERS的标志性蛋白葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、C/EBP同源蛋白(CHOP)的表达及c-Jun氨基末端激酶(JNK)磷酸化均显著增高[28]，其中CHOP通路已被证实在不稳定斑块中表达升高，证明了寒冷对ERS的影响，并可能通过该途径进一步促进AS发展。

2 不同冷暴露方式对AS的影响

现有研究中存在多种不同的冷暴露方式，根据其时间、形式不同可分为急性冷暴露(一次性短期暴露)、间断冷暴露(长期内重复进行短期暴露)和持续冷暴露(长期不间断暴露)3种。不同冷暴露方式对AS影响不尽相同，故在此进行分类讨论。

2.1 急性冷暴露对AS及其相关因素的影响 研究者通过相关人群的临床试验，发现急性冷暴露可以显著激活人体BAT，提高代谢率[29]。同时，急性冷暴露后人体的血脂及血压都有一定程度上升[30]。急性冷暴露下IL-2、IL-6、TNF-α等促炎性因子水平均升高[24]，从而可能加重炎症反应。急性冷暴露可以激活BAT、升高血脂、血压，并提高炎性因子水平，并有可能由此影响AS病变，但由于作用时间较短，目前暂时没有证据表明急性冷暴露会对AS发展进程产生影响，仍需进一步探究。

2.2 间断冷暴露对AS及其相关因素的影响 间断冷暴露对AS的影响表现在多个方面。首先，间断冷暴露可以作用于脂肪组织并促进BAT活化，提高代谢率[31]。而研究者通过将20周间歇冷刺激家兔与对照组比较发现，冷应激组血脂(TC、TG、LDL)无明显改变，但ox-LDL、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、IL-8等炎性因子表达升高，同时间断冷暴露导致AS内巨噬细胞增多，结构改变，不稳定性增加，AS病变加重[26]。间断冷暴露还会破坏MMPs和其抑制剂之间的平衡，引起AS斑块内胶原含量减少，削弱AS斑块纤维帽，造成易损斑块的形成，导致急性冠脉综合征的发生[32]。总之，间歇冷暴露能够激活BAT，增强免疫炎症反应，改变AS斑块结构，促进不稳定斑块形成，从多方面加重AS病变。

2.3 持续冷暴露对AS及其相关因素的影响 隋文海[33]通过对ApoE-/-小鼠进行不同温度下的8周持续冷暴露后发现，持续冷暴露同样可以作用于脂肪组织，促进WAT棕色化，提高脂降解率并升高血脂水平，并且增加AS斑块面积与不稳定斑块，显著加重AS病变。在炎症反应方面，持续冷暴露与急性冷暴露表现出的影响并不相同。急性冷暴露可以升高相关促炎因子，而随着冷暴露时间的延长，TNF-α、IL-2和IL-4的含量变化则呈下调趋势，逐渐向对照组靠拢，研究者认为这是由于随着应激时间的延长，细胞免疫向体液免疫漂移，促炎症细胞因子向抗炎症细胞因子转化，机体产生细胞免疫并刺激机体产生体液免疫。另一方面，有研究发现在30 ℃热中性环境中生活的小鼠会比22 ℃产生更多促炎因子，促进代谢性炎症，并可能引发AS[34]。持续冷暴露对AS的影响存在促进与抑制两种不同观点，其差异可能与冷暴露温度相关，极低温度会导致AS加重，而轻度寒冷条件下则可能相反。

3 中医寒邪与脉痹

3.1 寒邪导致脉痹的病因病机 冷暴露属于中医理论中“寒”的范畴，具有丰富的内涵。自然状态下的“寒”即寒气，属自然界六气之一，为冬令主气。若寒气太过，或本有正气亏虚时，易侵犯人体，即为寒邪。脉痹的病因较为复杂，有内因、外因之分，多内外相合为病，其中尤以寒邪之主。《医学类聚》认为“寒者，天地杀厉之气，中伤于人，不急治之，随经传遍，生死存之，旬日可见，是以古人谓之大病。”寒为阴邪，易伤阳气，可致阳气被遏，运化无权，血脉拘挛，气血凝滞，发为脉痹。“脉痹不已，复感于邪，内舍于心”，脉痹形成后复感寒邪可发为胸痹，传于脑络可发为中风，从而导致动脉粥样硬化性心脑血管疾病发生。《素问·阴阳应象大论篇》曰：“寒气生浊，热气生清”。寒气影响气机升降出入，气血运行不畅，水谷精微代谢异常，产生痰饮瘀血等病理产物即为浊邪，变生浊病[4]，即“寒气生浊”。AS斑块的形成及其相关高脂血症等均具有浊病的特点，可归于血浊[35]。在健康状态下，适当的寒气暴露可以激活血中膏脂燃烧，降低血脂；但若寒气暴露超过了人体能够调节的范围，或自身存在代谢缺陷或异常，无法调节机体适应寒冷，变生寒邪、浊邪，就会导致脉痹的发生[36]。由此可见，寒气暴露的程度可能决定了疾病的发展方向，这与以上探讨的冷暴露方式的差异不谋而合。

3.2 外寒与内寒对脉痹的影响 中医理论中“寒”可分为内寒与外寒。《景岳全书》有言：“凡寒病之由于外者，或由风寒以伤形，或由生冷以伤脏；其由于内者，或由劳欲以败阳，或由禀赋之气弱”。外寒即六淫之寒邪，寒从外受，根据感邪方式不同又有伤寒、中寒之别；内寒为内生五邪之一，阳气虚衰，寒从中生，又称“虚寒”。前文所论及冷暴露可归于外寒，《伤寒论·伤寒例》曰：“其伤于四时之气， 皆能为病， 以伤寒为毒者， 以其最成杀厉之气也。”《灵枢·百病始生第六十六》有言：“卒然外中于寒，若内伤于忧怒，则气上逆，气上逆则六输不通，温气不行，凝血蕴里，著而不去，而积皆成矣。”人体外受寒邪，客于血脉，可致脉管拘挛，气血运行不畅，脏腑功能失调，痰浊瘀阻，凝于脉中，发为脉痹[37]。当代学者用间断冷暴露的方法对大鼠进行造模，成功制备了具有心脑血管疾病多见的寒凝血瘀证症状的动物模型[38]。若持续感寒，可致寒邪稽留脉中，如《素问·举痛论》：“寒气入经而稽迟，泣而不行，客于脉外则血少，客于脉中则气不通，故卒然而痛。”

若脏腑功能失调，阳气虚衰，则寒自内生，即为内寒。人体阳气主温煦，阳气充足方能制约阴寒之气。若阳气不足， 其温热之性减退， 鼓舞之力衰弱， 阳不制阴，寒邪内生。阳气无力推动，血行不畅，阴液输布失常，痰浊凝滞脉中，亦可致脉痹。但“风雨寒热不得虚，邪不能独伤人”，临床上外寒与内寒常相合为病，《太平圣惠方》中云：“风寒之气客于肌肤，初始为痹，复伤阳经，随其虚处而停滞，与血气相搏。”寒邪对脉痹的影响与机体自身阳气是否充足密切相关。若素体阳虚内寒，突受寒气，则易感邪发病。

3.3 寒邪导致脉痹的防治 寒邪致病多见于冬季，与四时气候变化密切相关。《内经》记载“故智者之养生也，必顺四时而适寒暑。”“春夏养阳，秋冬养阴。”“虚邪贼风，避之有时。”要预防脉痹的发生，首要顺应四时，养生防病，避免寒邪的侵袭，同时要固护自身阳气，“正气存内，邪不可干”，若脉痹已成，在治疗方面可适用温阳散寒之法，仲景治疗由脉痹传变所致的胸痹之寒凝血瘀证，以其胸阳不振，阴寒内生，痰瘀互结，治以瓜蒌薤白半夏汤或枳实薤白桂枝汤等温热祛寒之剂。李可提倡维护人体阳气，善于使用大量扶阳散寒方药救治心脑血管疾病、肿瘤等重大疾病[39]。现代临床运用温阳化瘀法在AS斑块治疗方面也取得了较好疗效[40]，说明了温阳散寒在脉痹治疗中的重要性。但需注意辛温发散之品不可过用、久用，当中病即止，以防耗散太过伤及正气。

4 小结与展望

寒冷，即中医“寒邪”，是AS重要的致病因素，冬季临床心脑血管事件的高发提示了寒冷与AS相关。寒冷对AS发生发展的影响机制较为复杂，与脂质、炎症等多种因素相关。目前多数研究认为寒冷会通过上述途径促进AS发生发展，但也有部分研究提示其对AS的防治具有积极意义，这种差异的形成可能与冷暴露的方式、温度、时间不同有关，轻度冷暴露可能有益于AS，而随着温度降低则会产生不利影响，要得出更具临床参考价值的结论，还需要进一步深入研究，为中西医结合防治AS相关疾病提供新思路。