中医药治疗中晚期肝癌的研究进展

袁靖凯，陈达满，黄锦桢，童光东

（1. 广州中医药大学第四临床医学院，广东 深圳 518033 ；2. 深圳市中医院肝病科，广东 深圳 518033）

原发性肝细胞癌（肝癌）是临床上常见的恶性肿瘤，也是一种治愈率低、致死率高的恶性肿瘤。目前西医治疗肝癌常用的方法有手术治疗、化疗、分子靶向治疗、介入治疗、射频消融治疗等。但这些治疗方法均有其各自的局限性，如治愈率低、副作用大、患者的生存期短等。近年来的研究证实，用中医药疗法治疗中晚期肝癌能提高患者的生存质量，延长其生存期，改善其临床症状。本文就中医药治疗中晚期肝癌的研究进展进行综述。

1 中医对肝癌的认识

虽然我国古代中医典籍中没有“肝癌”这一病名，但中医学中的“肝积”“息贲”“积聚”“癥瘕”“肥气”“鼓胀”等疾病与肝癌均有着密切的联系。

1.1 中医对肝癌病因病机的认识

在中医基础理论的指导下，不同医家对肝癌有着不同的认识。李佩文教授认为肝癌的病因病机重在脾虚血瘀，肝脾肾三脏同病，湿、热、气、血、毒结聚成块，形成肝积[1]。李斯文教授认为正气亏虚是原发性肝癌的发病基础，且贯穿病程的始终，而湿、热、瘀、毒是肝癌发生、发展的关键病理因素[2]。吴煜教授认为肝癌病位在肝，与脾的关系非常密切，肝的疏泄有赖于脾运化水谷精微的滋养，若脾运失司，水谷精微不归，变为痰湿内浊，滞于肝脏，渗于肝络，阻塞气血流通，使痰瘀长存于肝脏，即可化生癌毒[3]。国医大师周岱翰[4]指出，肝癌病位在肝，肝气过亢凌脾致脾气亏虚，肝郁化火伤阴致肝阴受损，肝肾精血同源致肾阴不足。可以看出，正虚与邪实是本病发生的两个关键因素。正虚以脾气虚为主，邪实根据不同的病因由热、湿、疫、痰、瘀、癌毒等互结所致。

1.2 中晚期肝癌的中医证型

杨英艺[5]通过对323 篇文献进行整理，总结出肝郁气结型、肝肾阴虚型、气滞血瘀型、脾虚湿盛型、湿热蕴结型为肝癌最常见的中医证型。杨昆蓉[6]对80 例Ⅱ期肝癌患者的证候进行分析，得出Ⅱ期原发性肝癌患者的中医证候中以气滞证+ 血瘀证最为多见，其次是气滞证+脾虚证及脾虚证+血瘀证。宋央央等[7]通过对1994 年至2013 年有关于中晚期肝癌的文献进行整理，总结出肝肾阴虚型、肝胆湿热型、气滞血瘀型、肝郁脾虚型、脾气虚弱型是中晚期原发性肝癌的常见中医证型。李茜[8]对118 例中晚期肝癌患者的资料进行整理，总结其中医证候频次由高至低依次为脾虚证、气滞证、血瘀证、湿热证、阴虚证。从众多学者收集到的数据和资料中可以看出，脾虚、肝郁、气滞、血瘀、湿热、阴虚是肝癌最为主要的病因与证型。“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。木病及土，故脾脏在肝癌的发生发展中发挥着重要作用。肾为先天之本，为机体阴阳之根，机体阴阳失衡与肝癌的发生发展也有着密切的联系。

2 中医药治疗中晚期肝癌的优势

2.1 中晚期肝癌的中医药治疗

李素领教授认为肝癌虽病位在肝，但病之根本在脾，属肝脾同病，其结合临床经验提出了“一补四攻，以补为要”的治法，一补即扶正固本，四攻则包括破瘀解毒、清热解毒、利胆解毒及以毒攻毒[9]。张栓等[10]认为，气滞血瘀是肝癌形成的病理基础，肝肾阴虚是中晚期肝癌的基本病机，治疗基础应为滋水涵木，并提出了养血柔肝法与滋肾养阴法，其中养血柔肝法用四物汤加减，滋肾养阴法则用一贯煎或六味地黄丸加减。李春辉老中医根据肝癌正虚邪实、本虚标实的基本病机，认为中焦脾胃虚弱是正气不足的基础，其运用益气健脾法配合疏肝利胆、解毒散结之药治疗晚期肝癌，疗效颇佳[11]。蒋伯刚[12]对48 例中晚期原发性肝癌患者进行临床研究，采用自拟健脾化积汤（由半枝莲、太子参、棉茵陈、茯苓等组成）对其进行治疗，结果显示能有效提高患者病情的改善率，提升其生存质量。杨传标等[13]针对不宜进行手术的中晚期肝癌患者提出了三大中医治法，分别是扶正治法、祛邪治法与主症治法，其中扶正治法包括健脾益气法、滋养肝肾法与益气养阴法，祛邪治法主要是清热利湿法、疏肝理气法与活血化瘀法，主症治法则包含了抗癌止痛法、降逆止呕法、开胃消食法、滋阴退热法、清解退热法、利水消肿法、养肝退黄法和润肠通便法。田义洲等[14]用艾迪注射液联合肝积方治疗晚期原发性肝癌，发现采用该方案治疗晚期原发性肝癌可发挥稳定瘤体、改善临床常见症状、增加患者体重、改善其肝功能、缓解其痛苦、提高其生存质量的作用。薛青[15]研究发现，用中药疏肝健脾方配合艾迪注射液对失去手术、介入及化疗机会的原发性肝癌晚期患者进行治疗，不仅能减轻其临床症状，且能提高其生存质量，延长其生存时间。钱英教授创制的中药制剂——槲芪散，能改善晚期肝癌患者的临床症状，提高其生存质量，抑制其总胆红素的升高[16]。陆石俊[17]运用中医辨证施治联合华蟾素注射液治疗晚期肝癌，对于肝胆湿热证患者治以芳香化浊、健脾清化湿热（药用杏仁、白蔻仁、生苡仁、苍术等），对于正虚瘀结证患者治以扶正活血化瘀、软坚散结（药用黄芪、太子参、鳖甲、莪术等），通过临床对照研究发现，运用中医辨证施治联合华蟾素注射液治疗晚期肝癌能提高患者的疗效，减轻其临床症状，延长其生存时间，且药物的毒副作用较小。

2.2 中医药治疗中晚期肝癌的现代研究

2.2.1 滋补肝肾类中药治疗中晚期肝癌的药理研究 现代医学研究表明，滋补肝肾类中药具有抑制肝癌细胞增殖的作用。白首乌可抑制肝癌细胞的增殖，诱导肝癌细胞凋亡[18]。北沙参、麦冬、枸杞子等[19-21]亦具有抑制肝癌细胞增殖、诱导肝癌细胞自噬和凋亡的作用，同时还能抑制肝癌细胞的转移。孙静[22]研究发现，益气养阴方（由黄芪、白花蛇舌草、小蓟、太子参等组成）具有抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤生长及抗肿瘤转移的作用。谭松[23]研究发现，愈肝散结颗粒可使缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）及血管内皮生长因子（VEGF）的表达显著下降，抑制肿瘤细胞赖以生存的HIF-1α/VEGF 通路，使肿瘤血管的生成减少。2.2.2 扶正补虚类中药治疗中晚期肝癌的药理研究 扶正补虚类中药亦有明显的抗癌作用。黄芪能提高外周血淋巴细胞的转化率，促进T 淋巴细胞产生白细胞介素-2（IL-2），还可降低血清可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）和肿瘤坏死因子（TNF）的含量[24]。黄芪中的多糖成分能增强网状内皮系统的吞噬功能，促进抗体的形成和T 淋巴细胞的转化，增加自然杀伤（NK）细胞的活性，进而可达到抑制及杀灭肿瘤细胞的作用[25]。人参皂苷Rg1 可增强CD4+T 细胞的活性，对辅助性T 细胞1（Th1）主导的病理紊乱起到纠正作用[26]。临床研究显示，由黄芪、人参、苦参为主要成分的康艾注射液具有减缓肿瘤增长速度、预防静脉癌栓形成、抑制肿瘤远处转移的作用[27]。

2.2.3 中医药治疗中晚期肝癌的作用部位、机制及通道 中药组方可通过调节肠道菌群来治疗晚期肝癌。研究指出，由猫人参、石见穿、山慈菇、鸡内金组成的中药解毒颗粒对有益菌拟杆菌属及罗氏菌属均有良性促进作用，而对有害菌梭菌Ⅺ及消化链球菌属可能有抑制作用，其中拟杆菌属具有增强肝癌免疫抑制剂疗效的作用[28]。钟崇[29]研究指出，健脾化瘀中药（如黄芪、白术、丹参、莪术等）可通过抑制肝癌细胞的上皮- 间质细胞转化（EMT）而达到抑制肝癌细胞侵袭、转移的目的。半枝莲作为治疗晚期肝癌的常用中药，其有效性在现代药理学研究中得到了强有力的证实，其有效成分黄酮、多糖等可通过诱导线粒体氧化应激、DNA 损伤及激活促凋亡通路来抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，调节机体的免疫功能[30]。张仲男等[31]总结出中药治疗晚期肝癌的六条作用机制：1）抑制癌细胞增殖、阻滞细胞周期及诱导癌细胞凋亡；2）抑制相关信号通路；3）抑制异常表达的miRNA ；4）诱导肝癌细胞自噬；5）影响靶向药物的耐药性，提高靶向药物的疗效；6）调节免疫功能。

2.3 中医药治疗中晚期肝癌并发症

中晚期肝癌患者常伴有癌性疼痛、肝性腹水、黄疸、肝性脑病等并发症，而中医药在治疗中晚期肝癌并发症上有着独特的优势。用五苓散合小柴胡汤加减化裁而来的保肝利水汤治疗晚期肝癌合并腹水，能有效降低患者的腹围，其疗效优于常规对症治疗[32]。经方实脾饮[33]亦有治疗腹水的作用，通过服用实脾饮加减，可加速腹水的消退，缩短患者的疗程，减轻其临床症状，改善其肝功能。肠梗阻往往会导致腹胀的发生，而不管是应用中西医结合疗法还是单独使用中药，对晚期肝癌并发肠梗阻患者都有很好的疗效[34-35]。由大承气汤合大黄牡丹汤化裁而成的中药汤剂能明显缓解晚期肝癌合并肠梗阻患者腹痛、腹胀、恶心、呕吐等症状，改善其排气、排便功能。程涛[36]受到《伤寒论》中“发汗后，腹胀满者，厚朴生姜半夏甘草人参汤主之”的启发，通过中医辨证，运用厚朴生姜半夏甘草人参汤对脾虚气滞型晚期肝癌腹胀患者进行治疗，结果显示治疗后患者的腹胀症状有所改善。对于癌性疼痛，中医理论强调“不通则痛”，故中医外治法多在血瘀、气滞等“不通”方面着手治疗癌性疼痛，已达到“通则不痛”的目的。钱金花等[37]在治疗癌性疼痛时，对于肝肾阴虚型患者使用一贯煎加减治之，对于脾肾阳虚型患者使用茵陈术附汤加减治之，结果显示治疗后患者的癌性疼痛得到显著减轻，其生存时间得以延长，生存率得以提高。李丹青等[38]研究局部外敷五味双柏散（由大黄、黄柏、薄荷、泽兰等中药组成）对原发性肝癌患者癌性疼痛的缓解作用及对血液流变学指标的影响，发现外敷五味双柏散可改善原发性肝癌患者的高黏滞血症，纠正其“血瘀”状态，缓解其癌性疼痛。聂君等[39]研究发现，抗癌止痛膏可通过其行气、散结、活血作用来缓解晚期肝癌患者的癌性疼痛。研究发现，针刺、外敷止痛散及穴位注射复方丹参注射液可发挥益气活血、通络止痛的作用，与吗啡缓释片联合使用可有效减轻晚期肝癌患者的疼痛症状，缓解其焦虑、抑郁等不良情绪，减少吗啡的用量，且无严重的不良反应[40-41]。张桂枝等[42]通过临床对照试验发现，在治疗晚期肝癌时，将复方苦参注射液与复方斑蝥胶囊联用能有效缓解患者的肝区疼痛，改善其临床症状。

3 中西医结合治疗中晚期肝癌

近年来，越来越多的中晚期肝癌患者愿意让中医参与到疾病的治疗当中。在对中晚期肝癌患者进行西医放疗、化疗等治疗的同时，对其实施中医治疗，往往能提高其疗效，减轻其病痛，延长其生存期。林晓彤等[43]通过回顾性研究，发现在行肝动脉化疗栓塞治疗的同时实施中医药治疗，能显著提高原发性肝癌患者的疗效，促进其肝功能的恢复，提高其生活质量及生存率。司海龙等[44]研究发现，用李仁廷教授创制的培元抗癌汤（由西洋参、郁金、黄芪、白花蛇舌草等中药组成）联合替加氟对肝癌肺转移患者进行治疗，能对肿瘤微环境中的基质金属蛋白酶-2（MMP2）、基质金属蛋白酶-9（MMP9）、趋化因子配体1（CXCL1）、趋化因子配体2（CXCL2）起到显著的抑制作用。唐亦非等[45]通过随机对照试验，发现将中药制剂槐耳颗粒与索拉非尼联用能显著提高晚期肝癌患者的临床疗效，减少其不良反应。缪达等[46]研究发现，在实施苦黄注射液静滴及利尿、抗病毒等西医对症治疗的基础上联合使用益气活血、清化利水的中药，可有效提高原发性肝癌患者的疗效，改善其临床症状。此外，中西医结合疗法对于肝癌患者术后的调节与护理亦有着很大的帮助。无论是肝癌化疗栓塞术后还是肝癌介入术后[47-48]，通过中西医结合治疗均能大大提高患者的临床疗效，减少其并发症，改善其病情与不良情绪，调节其免疫功能。

4 小结

综上所述，中医药参与到中晚期肝癌的治疗中有着显著的优势，在延长患者生存期、提高其生存质量等方面发挥着巨大作用。但中医药治疗仍缺乏规范性，能否被同行所认同尚未可知。此外，相关的中医药治疗指南尚不健全，中医药疗法的具体运用往往会使西医从业者感到困惑。因此，未来要在中医理论的指导下进行大量的临床研究及试验，制定如《中西医结合治疗原发性肝癌临床实践指南》[49]等实用、有效的临床指南，使中医药疗法在治疗中晚期肝癌等疾病时能进一步规范化、普遍化，让更多的患者受益。