药物性抗体诱导免疫性溶血性贫血的研究进展

孟鹏飞，沈国栋

（东部战区总医院秦淮医疗区输血科，江苏 南京 210000）

药物性抗体是指患者在长期服用某种药物后，导致机体产生了相应的抗药物性抗体。药物性抗体的出现可引起发热、疼痛、血压降低、呼吸困难、免疫性溶血性贫血（DIIHA）等不良反应。虽然报道显示DIIHA 的发生率仅有百万分之一[1]，但由于抗生素等药物的广泛使用，使得部分药物的抗体阳性率远远超出想象，例如临床上常用的β 内酰胺类抗菌药物其抗体检出率甚至高达32.67%，直接抗人球蛋白试验的阳性率高达39.88%[2]。此外，DIIHA 难以与其他原因导致的溶血性贫血相区分，因此易延误患者的治疗，严重者可出现生命危险。本文就药物性抗体诱发DIIHA 的研究进展进行总结，希望对临床上防治本病提供一定的帮助。

1 DIIHA 的发展历程

Snapper 等[3]于1953 年首次怀疑药物是引起免疫性溶血反应的原因之一。1956 年，Harris 第一个详细记录了由锑波芬（抗血吸虫药）抗体诱导的DIIHA病例及其血清学检测结果[4]。截至目前，与DIIHA 有关的药物报道已有200 多种[5]，并有逐年增多的趋势。最近几十年间，国内对于药物性抗体诱发DIIHA 的案例也时有报道。然而，现行的药物性抗体检测方法还不够规范，对其检测结果的认识也不统一，且大部分文献报道的都是重度溶血性贫血病例，仍有许多病例没有血清学结果支持免疫诊断，无法被准确识别。这些因素都导致我国对于DIIHA 的关注度和检出率远远低于欧美国家。近年来随着越来越多的新型药物被运用于临床，DIIHA 的案例报道不断增多，临床上对DIIHA 的关注度也越来越高。

2 诱发DIIHA 的药物种类

目前，在可诱发DIIHA 的200 多种药物中，有包括抗菌药、β 内酰胺抑制剂、非甾体抗炎药、抗肿瘤药、利尿药、抗高血压药、降糖药、抗心律失常药、止痛药、镇静剂、催眠药、中成药等十二种不同类型的药物[6]，此外还有类似造影剂碘美普尔[7]和碘海醇[8]等特殊的药物也可能诱发DIIHA。起初，诱发DIIHA的药物多为甲基多巴类药物，次之为青霉素[9]。近年来随着临床上逐步停用甲基多巴类药物，诱发DIIHA药物的报道也多以哌拉西林[10]、头孢替坦和头孢曲松最为常见。根据抗体的产生是否依赖于药物，在血清学检测中相应抗体可分为两类，即药物依赖抗体与非药物依赖抗体[11]。药物依赖抗体是指在检测患者的血清或放散液时，必须要在药物或其代谢物的参与下才能与红细胞发生免疫反应。文献报道的DIIHA 案例多由药物依赖抗体诱发，而抗菌药物是导致药物依赖抗体出现的最常见药物。非药物依赖抗体是指在血清学检测药物性抗体时，无需药物（包括其代谢物）参与，即可导致细胞凝集的药物性抗体，其间接抗人球蛋白试验的结果呈阳性，抗体无特异性，与所有试剂细胞均有反应。

3 DIIHA 的发生机制

血清学试验是临床上检测患者血液中药物性抗体的经典方法，但使用药物包被的红细胞并不能充分说明患者体内的药物性抗体究竟是针对药物与红细胞膜的复合结构，还是针对药物修饰作用以后的红细胞膜结构。因此在过去的几十年里，关于DIIHA 发生机制的假说均存在一定的争议。不同药物引起DIIHA 的机制不同，按免疫原理区分，其中有四种机制被广泛认可[12]。现介绍如下。

3.1 自身免疫型（甲基多巴型）

自身免疫型DIIHA 的发生机制可能是药物结合于红细胞膜上，改变了膜上Rh 抗原的蛋白，形成了能与Rh 蛋白起交叉反应的免疫球蛋白G（IgG）抗体。IgG 抗体可直接作用于自身的红细胞，使得吸附有抗体的红细胞在脾内被吞噬细胞吞噬破坏。此机制为非药物依赖机制，抗体的产生虽与药物有关，但这种抗体对药物无特异性，溶血发生时，不需要药物的存在即可检测到抗体。自身免疫型DIIHA 的发病缓慢，至少用药1 个月后才会发病。引起此类DIIHA 的代表药物为甲基多巴。此外，双氯芬酸钠、头孢霉素、托美丁、左旋多巴等药物也可引起自身免疫型DIIHA。

3.2 半抗原型（青霉素型）

半抗原型DIIHA 的发生机制多为药物依赖机制，经典范例为大量使用青霉素可引起DIIHA。小分子药物作为半抗原能以共价键的形式结合于红细胞膜上，与红细胞膜及血清中的蛋白质结合，形成全抗原，刺激机体产生IgG 抗体。IgG 抗体可与药物- 红细胞复合体发生反应，使肝脾中的巨噬细胞系统对与药物结合的红细胞产生损伤和破坏。由该机制引起的溶血通常呈亚急性起病，但仅为轻度，主要发生于血管外，罕有发生血管内的溶血者，停药几天后溶血即可缓解。由该机制产生的IgG 抗体与一般自身免疫抗体不同，其对青霉素有特异性，只破坏有青霉素结合的红细胞，而不破坏正常的红细胞。通常在应用超大剂量青霉素或应用中等剂量青霉素但患者的肾功能较差时诱发溶血，一般在用药后的7 ～10 d 内发作。头孢菌素类抗生素可与青霉素抗原产生交叉反应，因此可诱发相同病变[13]。此外磺胺类抗生素、四环素类抗生素、非那西丁等药物也可作为半抗原与红细胞膜蛋白结合。

3.3 免疫复合物型（奎宁型）

免疫复合物型DIIHA 的发生机制是：相关药物首次进入机体时与血清蛋白结合形成抗原，刺激机体产生抗体（抗体多为IgG 型，偶有IgA 型），再次使用该药物时，药物与抗体结合形成的免疫复合物会非特异性地吸附于红细胞膜，并激活补体，破坏细胞，引起血管内溶血。免疫复合物与红细胞之间的结合并不牢固，极易发生脱离并与其他红细胞结合，因此即使服用少量相关药物也可导致大量红细胞在血管内破坏，引发急性血管内溶血。部分药物诱发的DIIHA 可引起急性肾衰竭、休克、弥散性血管内凝血等，严重时可导致患者死亡。奎宁、磺胺类药物、对氨基水杨酸、利福平[14]等诱发的DIIHA 均属于此类。

3.4 非免疫性蛋白吸附型

非免疫性蛋白吸附型DIIHA 的发生机制是：相关药物作用于红细胞膜，导致蛋白（包括IgG、补体C3、白蛋白和纤维蛋白原等）非免疫性吸附于红细胞膜上，从而改变了红细胞膜的结构，这些蛋白可通过直接抗人球蛋白试验检测到。诱发非免疫性蛋白吸附型DIIHA 的代表药物有铂类药物、一代头孢菌素类抗生素、舒巴坦、他唑巴坦等[15]。自身免疫型、非免疫性蛋白吸附型DIIHA 是药物进入机体改变红细胞的结构，从而导致的红细胞溶解；半抗原型、免疫复合物型DIIHA 是机体形成药物性抗体，从而导致的红细胞溶解。这种药物性抗体的出现是抗菌药物引起DIIHA 最为主要的机制。在临床治疗中，部分药物导致DIIHA 的作用机制不止一种。例如头孢菌素类抗生素引起溶血的机制主要为非免疫蛋白吸附型、免疫复合物型和半抗原型三种[16]。

4 DIIHA 的诊断与治疗

近年来随着抗生素的广泛应用，DIIHA 的发病率也随之增加。DIIHA 通常很难与其他自身免疫性贫血区分开来，其一般临床表现为中重度溶血性贫血。只有在找不到其他原因时才会考虑到DIIHA。症状较轻的DIIHA 患者在临床治疗中常常被忽略。DIIHA 的早期诊断及鉴别诊断至关重要，因为在某些严重情况下延误诊治可导致患者发生器官衰竭甚至死亡。在患者近期使用过抗生素并疑似发生DIIHA 的情况下，需要完整询问其病史，并对其进行血清学检查。在经典的血清学检查中，药物性抗体会呈现直接抗人球蛋白试验阳性、抗IgG 抗体及抗C3 抗体阳性；在没有相关药物参与的情况下，血清中的部分药物性抗体会与所有细胞发生广泛性反应。特殊情况下，相关检查结果若强烈提示DIIHA 但不能检出药物性抗体，要考虑DIIHA 不是因使用药物而是由药物代谢产物所致，需对患者进行抗药物代谢产物抗体检查。DIIHA 的首选治疗方案是立即停止使用可能引起溶血的药物，及时为患者输注红细胞，以改善其贫血状况，并对其进行碱化尿液等支持治疗，同时还可适当为其补充铁剂、维生素B12、叶酸等造血原料。此外，对于由非药物依赖抗体引起的DIIHA，不仅要及时停止使用相关药物，还应按照温抗体型自身免疫性溶血性贫血处理，给予患者激素治疗[17]，对于病情严重者，需要考虑对其实施血浆置换治疗。

5 展望与思考

DIIHA 在国外的研究与关注较早，国内临床上对其关注甚微。国内输血科对血液的检测多依靠血液中心完成，但血液中心远离临床，唯有排除同种抗体、自身抗体等非药物性抗体的情况下，方才考虑药物性抗体。故国内对DIIHA 的检出率远低于其临床实际发生率，这更导致临床上将其忽视。当今运用于临床治疗的药物种类日益增多，且国内多运用特有的中药、中成药等对患者进行治疗。而中药、中成药的使用因人而异，其种类与剂量的搭配数不胜数，而临床上只有少数报道DIIHA 的发生与使用中药、中成药有关。例如葛根素，国内常用于治疗冠状动脉病变，但只报道了几例罕见的葛根素引起的致死性溶血事件[18]。此外，还有中成药制剂丹参多酚酸盐[19]诱发DIIHA 的报道。这表明，中药、中成药也会诱导DIIHA 的发生。在这些种类繁多的中药、中成药中，极有可能存在尚未被临床发现的能诱导DIIHA 发生的药物。现阶段，部分学者开始关注畜用、农用抗生素等农产品药物残留所造成的药物性抗体对人体的影响[20]。我国是世界上最大的抗生素生产国和消费国，在医药、畜牧和水产养殖业等领域普遍存在盲目随意用药、交叉用药、长期过量使用和违法使用未经批准的抗生素等现象。在日常生活中，抗生素污染现象日益增多，抗生素的耐药性可通过肉类和其他动物来源的食物传播给人类，或通过直接接触动物造成传播，同时药物导致的不良反应也日益增多并广泛蔓延，这对疾病的诊断和治疗均造成了极大的障碍。因此，农副产品的药物残留问题也不容忽视。

目前国内外报道的可引起DIIHA 的药物有200多种，但DIIHA 的临床表现缺乏特异性，加之其临床诊断及鉴别诊断较为困难，因此必然有能引起DIIHA的药物未被发现。输血科需要不断宣传DIIHA 的相关知识，提高临床医生在医疗实践中对本病的认识，同时需加强对DIIHA 的鉴别诊断，建立科学、合理、高效的血清学检查方法，提高临床常用药物的抗体筛查率，严格监控临床自发性溶血性贫血案例的发生，推动临床合理化用药的实现，规范药物性抗体的检测与防治，尽量避免因药物性抗体的出现而引起严重的溶血反应，保障患者的用药安全。