难治性2型糖尿病治疗方法的研究进展

臧金芳，张静宜，张 曾，袁莎莎，杨宏杰

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院内分泌科，上海 200437）

近年来随着我国社会经济的快速发展，人们的日常生活及饮食结构也更加丰富、多样，而物质生活提高的同时也促进了一些疾病的发生发展，其中就包括糖尿病。糖尿病是一种以血糖水平升高为主要特征的代谢性疾病。2010 年的一项流行病学调查报告显示，我国糖尿病标准化患病率由2007 年的9.7% 上升至11.6%，而糖尿病前期的患病率更是高达50.1%[1]。2019 年国际糖尿病联合会最新发布的《全球糖尿病概览》中，揭示了全世界糖尿病人群数量日渐增多的客观实际。按糖尿病人群数量进行排名，我国在全世界范围内排名第一，糖尿病患者的数量达到1.164 亿，且近年来我国糖尿病的发病率还在持续上升，预计到2045 年我国糖尿病人口可高达1.47 亿[2]。糖尿病给人们的健康带来了极大危害，有效地控制血糖对提高糖尿病患者的生活质量具有重要的现实意义[3]。但现实生活中有部分2 型糖尿病患者使用两种以上的口服类降糖药或胰岛素（用量＞0.6 IU• ㎏-1•d-1）仍不能有效控制血糖，糖化血红蛋白（HbAlc）的水平仍超过7%，这一类糖尿病被认为是难治性2 型糖尿病[4]。难治性2 型糖尿病是糖尿病治疗中的一大难题。此类糖尿病多见于病程较长、胰岛功能衰竭的2 型糖尿病患者，其临床多表现为血糖控制不佳、口服降糖药种类多、胰岛素的用量大或多药联用依然不能有效控制血糖[5]。与普通2 型糖尿病患者相比，难治性2 型糖尿病患者的病情更重，并发症出现的时间更早且进展更快，治疗效果欠佳[6]。难治性2 型糖尿病的病因和发病机制复杂。目前的临床研究证实，胰岛功能损伤、胰岛素抵抗和较长的糖尿病治疗周期均是导致2 型糖尿病治疗难度增加的重要因素[7]。2 型糖尿病病程持续的时间较长，胰岛β 细胞长期受高糖毒性的影响可导致其受损加重，使胰岛功能出现不可逆的进行性减退甚至衰竭，引起胰岛素合成、分泌减少，无法满足自身机体的需要；同时，升糖激素分泌过多及肥胖等因素导致的胰岛素抵抗可使胰岛β 细胞处于高负荷状态，增加胰岛素的分泌，加重胰岛的负担，限制降糖的效果[8]。难治性2 型糖尿病是目前临床上亟待解决的难点。现阶段，针对难治性2 型糖尿病的治疗主要有西医治疗和中西医结合治疗。本文就难治性2型糖尿病治疗方法的研究进展进行综述。

1 西医治疗

目前西医主要是采用胰岛素及其类似物、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、口服类降糖药等药物治疗难治性2 型糖尿病。

1.1 胰岛素及其类似物

医疗技术水平的发展进步，推动了胰岛素种类的多样化发展。胰岛素的发展经历了从人胰岛素到胰岛素类似物、从单一比例到预混的历程，目前临床上应用的胰岛素种类繁多，其中研究比较多的对难治性2型糖尿病有显著治疗效果的胰岛素或胰岛素类似物主要有甘精胰岛素和地特胰岛素。甘精胰岛素是人胰岛素的结构被改造之后得到的一种胰岛素类似物。现在的研究多认为甘精胰岛素比常规中效胰岛素控制血糖的效果更佳。中效胰岛素虽然在一定程度上弥补了口服类降糖药和短效胰岛素药效持续时间短的缺点，但覆盖的时间仍不够长，作用时间只有12 h，且有峰值出现，易导致患者夜间出现低血糖现象。而甘精胰岛素可模拟人体基础胰岛素生理性分泌模式，其药效持续的时间长达24 h，且药效的峰值不明显，能尽量减少血糖的波动，使血糖平稳缓和地下降，弥补了中效胰岛素覆盖时间不够长、易引起夜间低血糖的不足。罗蕾[9]将血糖控制欠佳的52 例难治性2 型糖尿病患者原治疗方案中的中效胰岛素替换为甘精胰岛素，经过半个月的治疗后对患者空腹血糖（FPG）和餐后2 h 血糖（2hPG）进行纵向比较，结果发现甘精胰岛素可有效、安全地降低难治性2 型糖尿病患者的血糖。徐向宇等[10]将400 例老年2 型糖尿病患者随机分为对照组（应用速效胰岛素+中效人胰岛素治疗）、观察组（应用速效胰岛素+ 甘精胰岛素治疗），治疗1 周后发现观察组患者FPG、2 hPG 和HbAlc 的水平均较对照组患者低，且观察组患者每天胰岛素的用量和低血糖的发生率也低于对照组患者。上述研究证实了甘精胰岛素在难治性2 型糖尿病的治疗中优势明显。地特胰岛素是目前临床上常用的一种胰岛素类似物。与甘精胰岛素相比，地特胰岛素不会在注射部位的皮下形成沉淀物，释放更加均匀，可持续平稳地降糖[11]。刘莉[12]纳入符合试验要求的200 例难治性2 型糖尿病患者，随机将其分为A 组（n=100）、B 组（n=100），两组患者均于三餐前注射门冬胰岛素，另外A 组患者在使用门冬胰岛素的同时每天加用地特胰岛素，治疗的结果显示，A 组患者HbAlc 的水平低于B 组患者，且A组患者空腹C 肽（FC-P）的水平和治疗的总有效率均高于B 组患者，证实用地特胰岛素治疗难治性2 型糖尿病的临床效果显著。谭燚等[11]将50 例难治性2型糖尿病患者随机分为对照组（三餐时注射诺和锐+每天注射1 次地特胰岛素）和治疗组（三餐时注射诺和锐+每天注射2 次地特胰岛素），治疗3 个月后发现，两组患者FBG、2hPG、HbAlc 和FC-P 的水平均较治疗前有所改善，且治疗组患者较对照组患者改善的幅度更大。

1.2 GLP-1 受体激动剂

难治性2 型糖尿病患者若长期大量使用胰岛素进行治疗，可增加其低血糖的发生风险，且会导致其体重增加，加重其胰岛素抵抗的程度，从而可进一步加大临床治疗的难度，形成恶性循环。利拉鲁肽是GLPG-1 类似物的代表药物之一，有促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素的双重作用，能减少血糖的波动，并可抑制患者的食欲，延缓胃排空的时间，减轻其体重，避免了长期大剂量应用胰岛素可导致患者体重增加的弊端[13]。高峰[14]将82 例难治性2 型糖尿病患者随机分为对照组和观察组进行研究，其中对照组患者给予三餐前注射门冬胰岛素治疗，观察组患者则在三餐前注射门冬胰岛素的基础上联用利拉鲁肽进行治疗，结果显示，观察组患者的血糖控制效果明显优于对照组患者。杨玲琳[15]同样证实了利拉鲁肽在难治性2 型糖尿病的治疗中能起到协同降糖的作用，疗效显著。除此之外，还有大量的研究[7,16-17]证实了利拉鲁肽在难治性2 型糖尿病的辅助治疗中优势明显。

1.3 口服类降糖药

目前临床上治疗糖尿病的主要方法包括：改善患者的胰岛功能、增加人体对胰岛素的敏感性[18]。临床上治疗难治性2 型糖尿病常优先选用大剂量的胰岛素[7]。但相关的研究表明，单用胰岛素不能有效改善难治性2 型糖尿病患者HbAlc 的水平[19]，常需要联合口服类降糖药进行辅助降糖。目前研究比较多的对难治性2 型糖尿病有显著治疗效果的口服类降糖药有钠- 葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和阿卡波糖。难治性2 型糖尿病患者随着胰岛β 细胞功能损伤的不断加重，其胰岛素分泌会逐渐减少，往往需要借助大剂量的外源性胰岛素进行治疗，但大剂量应用胰岛素会增加患者低血糖的发生风险。另外，难治性2 型糖尿病患者不仅存在胰岛功能衰竭，往往还伴有胰岛素抵抗，导致胰岛α 细胞分泌过多的胰高血糖素，使胰岛功能处于亢进状态，导致肝糖原过量输出[8]。SGLT2 抑制剂可通过阻止肾小管对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖从尿液中排出，进而可起到降低血糖的作用。达格列净、恩格列净、卡格列净均是SGLT2 抑制剂的典型代表药物。苏娜等[20]将92 例老年难治性2 型糖尿病患者分为对照组和研究组，两组患者均接受常规治疗，研究组患者在接受常规治疗的基础上加用达格列净，经过3 个月的治疗后对两组患者FPG、2hPG、HbAlc的水平、胰岛素抵抗指数、胰岛β 细胞功能指数进行比较，结果显示治疗组患者FPG、2hPG、HbAlc 的水平和胰岛素抵抗指数均低于对照组患者（P＜0.05），其胰岛β 细胞功能指数高于对照组患者（P＜0.05）。王文惠[4]同样证实达格列净对于治疗难治性2 型糖尿病有显著的疗效。以上研究均证实了达格列净可有效改善难治性2 型糖尿病的糖代谢水平。DPP-4 抑制剂在降糖中有葡萄糖浓度依赖的特点，当血糖升高时才能发挥降糖作用，而当血糖低于3.9 mmol/L 时DPP-4抑制剂可刺激胰岛α 细胞分泌胰高血糖素，故此药有降低患者低血糖发生风险的优点[21]。DPP-4 抑制剂对难治性2 型糖尿病患者血糖的调节作用明显，且用药的安全性较高。汤兰欢等[22]在对1 例长期血糖控制欠佳的难治性2 型糖尿病患者进行治疗时，将降糖方案适当调整（保持原口服降糖药不变，同时在减少胰岛素用量的基础上加用西格列汀），经过1 周的治疗取得了满意的疗效。另外，卿碧娟[23]、王妮妮[24]研究发现，恩格列净联合西格列汀对改善难治性2 型糖尿病患者的血糖有确切疗效。阿卡波糖是α- 葡萄糖苷酶抑制剂的典型代表药物，其通过抑制小肠绒毛中α- 葡萄糖苷酶的活性，可延缓碳水化合物和双糖的分解、消化，延迟并减少葡萄糖在小肠中的吸收，进而可有效控制餐后血糖的升高，并能降低HbAlc 的水平[25]。众多的临床研究表明，阿卡波糖在难治性2型糖尿病的治疗中有明显的辅助降糖作用。潘泉[26]研究发现，用甘精胰岛素联合阿卡波糖进行治疗的难治性2 型糖尿病患者其FPG、2hPG 和HbAlc 的水平均明显优于单用甘精胰岛素进行治疗的患者。范丹等[27]通过对西格列汀组患者（88 例）和西格列汀联合阿卡波糖组患者（88 例）进行观察发现，相较于单用西格列汀，联用西格列汀和阿卡波糖能更有效地控制难治性2 型糖尿病的血糖，改善其胰岛功能，且安全性较高。

2 中药治疗及优势

目前临床上针对难治性2 型糖尿病的治疗多以西医治疗为主。西医治疗难治性2 型糖尿病的目标主要是控制血糖，且西药多单靶点用药。目前研究比较热门的靶点有α-葡萄糖苷酶、DPP-4、SGLT2、GLP-1等[28]。单靶点药物常存在作用范围窄、作用机制单一等问题[29]，可使某个靶点被过分治疗，而其余靶点仍继续发展，不能得到有效的控制。随着糖尿病患者病程的不断延长，西药口服类降糖药的治疗效果会被不断削弱，甚至可导致治疗失效。另外，长期应用口服类降糖药可能引起肝肾功能损害，而采用胰岛素进行治疗需长期皮下注射药物，患者易产生恐惧感，且注射部位易出现瘀血，形成硬结，还可能发生感染，导致患者对治疗的依从性下降，使其病情不断加重和进展。近年来，关于中药治疗糖尿病的研究越来越多，认为中药在改善糖代谢方面具有独特的优势。胰岛功能衰退及难以控制的血糖升高是难治性2 型糖尿病主要的治疗困惑[30]。中药可从改善胰岛β 细胞功能、促进胰岛素分泌、增强胰岛素敏感性等多个作用靶点起到降低血糖的作用[31]。张强等[32]通过实验发现，灵芝提取物灵芝蛋白多糖（FYGL）能改善胰岛β 细胞的功能，减轻其损伤。有研究发现，黄芪可增加GLP-1 的释放，促进胰岛素颗粒活性的恢复，进而可促进胰岛素的分泌，起到降低血糖的作用[33]。侯莉等[34]对120 例2 型糖尿病患者进行研究，其中对照组患者予以西医基础降糖药治疗，观察组患者则在常规西医治疗的基础上联用麦味地黄丸进行治疗，结果显示观察组患者的胰岛素抵抗指数明显低于对照组患者。范朝华[35]、张丹[36]、何燕铭等[37]通过临床研究，同样证实了中药可有效减轻胰岛素抵抗，增强胰岛素的敏感性。脂代谢紊乱可增加2 型糖尿病患者血管并发症的发生风险，导致其残疾或死亡[38]。氧化应激在2 型糖尿病的发生、发展中起着重要的促进作用。而中药在改善脂代谢、抗氧化、清除自由基、防治各种糖尿病并发症等方面显示出独特的优越性，且用药相对安全，有良好的发展前景。梅阳生[39]通过对40 例难治性2 型糖尿病患者进行研究，发现中药组患者与罗格列酮组患者的降糖效果相似，但中药在改善糖尿病并发症方面的疗效更加突出。赵继臣等[40]用胰岛素联合中药对24 例难治性2 型糖尿病患者进行治疗，连续治疗15 d 后对其疗效进行评价，结果显示其中治疗效果为显效的患者有18 例，为好转的患者有6 例，其治疗的总有效率高达100%。提示在进行西医治疗的基础上联用中药能显著提高难治性2 型糖尿病患者的治疗效果。另外，进行中医治疗还可明显改善糖尿病患者的中医证候。现代药理学研究证实，黄芪、灵芝、女贞子、乌梅等具有调节机体免疫力的作用[41-43]，可改善糖尿病患者倦怠、乏力等临床症状。灵芝还可改善糖尿病患者多饮、多食的症状[44]。乌梅味酸，可刺激唾液的分泌，起到滋润口腔的作用，进而可有效缓解糖尿病患者口干的症状[45]。

3 小结

难治性2 型糖尿病的出现增加了2 型糖尿病临床治疗的难度，西医和中医治疗本病各有优势。将西医与中医有机结合起来，既能发挥西医的目标管理优势，又能充分实现中药多组分、多靶点治疗的目标，能从整体上调节机体代谢，起到1+1 ＞2 的临床治疗效果。