甲状腺癌与糖尿病的相关性研究进展

傅菁岚，邓媛媛，张 颖，章鑫煦，陈施静，刘慧霞

(中南大学湘雅医院 老年内分泌科， 湖南 长沙 410008)

甲状腺癌(thyroid cancer，TC)与糖尿病(diabetes mellitus，DM)均是内分泌系统的常见疾病。近50年，TC的全球发病率持续增加，预计该病将成为全球第四大类型的恶性肿瘤[1]。TC是起源于甲状腺滤泡上皮细胞的恶性肿瘤，其组织学分类包括甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)、甲状腺滤泡状癌(follicular thyroid cancer，FTC)、甲状腺髓样癌和甲状腺未分化癌，其中PTC是最常见的亚型。DM是以血糖升高为表现的慢性代谢性疾病，流行病学研究发现，DM患者TC的患病率明显增加，DM可能会增加TC的患病风险。文中主要对TC与DM的相关性研究进行综述。

1 TC与DM的患病风险

根据目前国内外流行病学研究显示，与非DM相比，DM患者TC的患病风险明显增加，表明DM与TC具有相关性。基于DM患者的大样本前瞻性研究表明，女性DM患者TC的患病风险是非DM女性的1.46倍(95%CI:1.01～2.10)，且在分化型TC的女性DM中，患FTC的风险高于PTC[2]。一项纳入了127 290例DM患者的回顾性队列研究显示，DM患者TC的患病风险显著增加，其中男性比女性的患病风险更高(男性：SIR=1.83;95%CI:1.32～2.54； 女性： SIR=1.40, 95%CI: 1.22～1.62)[3]。2型糖尿病患者(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的TC患病率也明显高于非T2DM组(OR=1.89；95%CI:0.856～4.163)，其中男性T2DM的TC患病率显著高于女性[4]。不仅T2DM患者的TC患病率增加，而且TC合并T2DM患者较单纯TC患者更易发生颈部淋巴结及远处转移[5]。

2 TC与DM的相关发病机制

2.1 胰岛素与胰岛素样生长因子-1失调

胰岛素与胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)-1均是葡萄糖代谢的调节因子，也是有效的生长因子，在调节葡萄糖代谢与促有丝分裂等多种生理功能的调节中发挥着重要作用。继发性高胰岛素血症是T2DM的主要特征，血清胰岛素浓度升高通过抑制IGF结合蛋白-1，导致IGF-1的生物活性增加。胰岛素和IGF-1水平与TC的发病风险呈正相关，胰岛素通过激活胰岛素受体和IGF-1受体，并通过下游的PI3K/Akt信号途径，抑制抑癌因子FoxO3a的活性，从而促进甲状腺细胞增殖和转移[6]。PI3K/Akt通路的过度激活是分化型TC发展为侵袭性和未分化TC的驱动力，胰岛素和IGF-1失调可能通过影响这些信号通路在TC的发病机制中发挥作用。

2.2 炎性细胞因子与趋化因子分泌增加

DM所致的慢性高血糖水平通过神经体液调节激活生长因子级联反应，诱导炎性细胞因子和趋化因子的生成。TC与某些炎性细胞因子及趋化因子显著相关，如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)等。TNF-α是一种主要由活化的巨噬细胞、T淋巴细胞和NK细胞产生的细胞信号蛋白，通过受体介导在细胞凋亡、炎性反应和免疫等方面发挥着重要作用。TC患者的TNF-α水平明显高于非TC者，TNF-α在TC患者中存在过度表达，TNF-α通过进一步诱导血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达，从而促进甲状腺肿瘤细胞增殖，为肿瘤转移提供条件[7]。IL-6是一种非再生细胞因子，通过激活MAPK和JAK-STAT3信号通路，导致转录因子p-c-Jun和p-stat3的表达增加，转录因子进一步与PD-L1启动子结合，增强基因转录，从而使甲状腺恶性肿瘤细胞的侵袭性增加[8]。IL-8是一种促炎性反应、促有丝分裂和促血管生成的趋化因子，以自分泌或旁分泌方式直接或通过吸引中性粒细胞和巨噬细胞间接参与肿瘤生长、细胞迁移和血管生成。IL-8在人TC样本中过度表达，且其表达与淋巴结转移显著相关[9]。以上研究表明DM诱导生成的某些炎性细胞因子与趋化因子可能是甲状腺肿瘤细胞增殖与转移的危险因素。

2.3 氧化应激损伤

氧化应激是指体内活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和其他活性自由基的过度产生或清除不足导致细胞和组织中氧化与抗氧化系统失衡的一种状态。DM的慢性高血糖水平通过影响线粒体功能，导致电子传递链活性受损，从而导致活性氧生成和氧化应激反应增加。高血糖诱导的糖基化红细胞中活性氧的生成明显增加，氧化应激也可通过多种分子机制直接或间接诱导胰岛β细胞功能障碍，使外周组织胰岛素敏感性降低，从而促进DM的发生发展[10]。TC患者体内氧自由基诱导DNA损伤和氧化状态的指标水平较健康对照组明显升高，TC患者也存在严重的DNA氧化损伤和抗氧化状态受损[11]。同时，氧化应激可诱导PTPN2表达上调，从而进一步促进TC的进展[12]。DM与TC均存在明显的氧化应激损伤，氧化应激损伤可能是TC和DM共病的机制之一。

2.4 促甲状腺激素分泌异常

促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)是由腺垂体分泌的甲状腺细胞生长因子，通过刺激TSH受体激活腺苷酸环化酶途径，调节甲状腺细胞的增殖。在T2DM患者中，甲状腺功能障碍的患病率较高，且与糖化血红蛋白水平成正相关，其中亚临床甲状腺功能减退是DM患者中最常见类型的甲状腺功能障碍[13]。TSH分泌异常与TC存在相关性，TSH升高或减低均会使TC的患病风险增加，且高水平的TSH与TC的颈部淋巴结转移密切相关[14]。TSH通过AKT和ERK信号刺激TC细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF-A)和CXCL8调节血管生成，促进TC肿瘤细胞增殖[15]。此外，TSH还可以通过上调PI3K/AKT途径，下调p53基因和E-钙黏蛋白的表达来抑制BRaf V600诱导细胞凋亡，从而导致TC的进展[16]。

2.5 脂肪细胞因子分泌异常

瘦素与脂联素均是来源于脂肪组织的生物活性分子，在影响葡萄糖稳态，介导炎性反应、血管生成，调节细胞增殖和凋亡发挥重要作用。T2DM患者瘦素水平明显高于非T2DM者，而脂联素则显著低于非T2DM者[17]。TC细胞系中存在瘦素受体的表达，长时间暴露于高浓度瘦素会增加PTC细胞的侵袭表型，其机制主要是通过激活PI3K/AKT和MAPK通路，从而促进PTC细胞的转移[18]。与瘦素相反，循环脂联素水平与TC发病风险存在显著的负相关关系，脂联素可能通过调节体内代谢和胰岛素抵抗从而间接发挥抗肿瘤作用[19]。因此，DM患者脂肪因子分泌异常可能会促进TC的发生发展。

3 降糖药的抗TC作用

目前降糖药物种类颇多，随着对降糖药物的进一步研究发现，某些常用降糖药物在抗TC方面有一定的作用，以下主要介绍部分常用降糖药的抗TC作用。

3.1 双胍类

二甲双胍是治疗DM常用药物之一，主要通过促进外周组织摄取葡萄糖、抑制糖异生、降低肝糖原输出、减少肠道对葡萄糖的吸收。近年来随着对二甲双胍的不断研究，发现该药通过胰岛素/IGF信号和AMPK/mTOR途径抑制细胞周期进程和诱导细胞凋亡，拮抗胰岛素的促生长作用，抑制肿瘤细胞增殖。二甲双胍可促进热休克蛋白A5与DNA损伤诱导转录因子3的体外表达，通过激活内质网应激相关通路增加甲状腺肿瘤细胞的凋亡率[20]。在一项对128 453例使用二甲双胍的新发DM患者和128 453例未使用二甲双胍的DM患者的TC患病率分析中发现，在未使用二甲双胍人群中，TC的患病率为51.6/10万人年，而使用二甲双胍人群中TC的患病率为36.1/10万人年，经过多重校正发现使用二甲双胍治疗的T2DM患者中TC的患病风险明显降低，此研究表明二甲双胍可能是抗DM和抗TC双重作用的首选治疗方法[21]。

3.2 α-葡萄糖苷酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制小肠黏膜刷状缘的糖苷酶以阻断小肠复杂碳水化合物的水解，从而降低人体肠道对葡萄糖的吸收。阿卡波糖作为常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂之一，在抗DM治疗上使用非常广泛，阿卡波糖可降低TC的转移风险。在国内的一项研究中，将TC合并DM的患者分成5个治疗亚组和1个未治疗组，5个治疗亚组分别接受阿卡波糖、二甲双胍、胰岛素、其他药物、饮食运动治疗，结果显示阿卡波糖组淋巴结转移总数(转移总数=0.32)明显低于其他4组，其中以TC浸润的第一站中央淋巴结降低最为明显，此研究首次表明DM患者使用阿卡波糖治疗会降低TC细胞侵袭性增殖的风险[22]。目前，阿卡波糖在抗TC中的作用机制尚未被完全阐明。阿卡波糖对TC的抑制作用可能与肠道菌群有关，阿卡波糖通过改善肠道菌群的相互作用，抑制肿瘤细胞的增殖[22]。但因当前缺乏大量的临床实验及病理机制研究，阿卡波糖是否能够降低TC的转移风险有待进一步验证。

3.3 噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类是过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)的一种激动剂，通过增加靶细胞对胰岛素的敏感性，调节糖代谢及脂质代谢达到降糖作用。PPARγ可以通过限制细胞增殖和促进细胞分化而发挥抗肿瘤作用。在一项对分化型TC患者进行罗格列酮治疗的Ⅱ期临床试验中，对20例分化型TC患者每天给予4 mg罗格列酮，持续1周，然后每天增加至8 mg，持续7周，在这20例患者中，有5例患者经罗格列酮治疗后放射性碘扫描呈阳性，表明罗格列酮治疗可诱导分化型TC患者放射性碘摄取，可作为放射性碘阴性的辅助治疗[23]。罗格列酮治疗T2DM可能降低TC的患病风险，且使用罗格列酮治疗时间14个月会使TC的患病风险降低一半[24]。在常氧或低氧条件下，罗格列酮可抑制TC细胞的增殖，增加钠碘同向转运体蛋白的表达，表明PPARγ激动剂有可能成为TC的化疗药物[25]。

4 问题与展望

DM患者TC的患病风险增加，其相关的机制可能包括胰岛素与IGF-1失调、炎性细胞因子与趋化因子分泌增多、氧化应激损伤、TSH及脂肪细胞因子分泌异常等。由于这两种疾病之间存在共同的发病机制，所以部分降糖药可能对降低TC的发病风险和抑制甲状腺肿瘤细胞的转移具有一定的作用。进一步对降糖药开展相关的临床实验及机制研究可为临床预防和治疗TC提供新的方向。