超声溶栓技术在STEMI患者急诊PCI治疗中的应用研究进展

金星，陈静，刘根，王贇，柳小佩，陈祥洲，胡正，张博方

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）作为冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）致死率最高的一类，严重威胁人们的身心健康，且带来了巨大的医疗负担，其主要原因是冠状动脉（冠脉）内粥样硬化斑块的急性破裂、侵蚀至血小板激活，导致冠脉内血栓阻塞，引发心肌缺血缺氧、损伤及坏死所导致[1]。目前，STEMI的主要治疗手段为急诊经皮冠脉介入治疗（PCI）和药物溶栓治疗。随着我国胸痛中心不断建设，STEMI患者在救治窗口期内行急诊PCI的几率不断提高。虽然急诊PCI的STEMI患者心外膜血管获得再灌注治疗，仍存在不同程度的微血管阻塞和微血管延迟再灌注，导致心肌梗死面积进一步扩大，心室重构，发生不良心血管事件的几率大幅提升[2]。另外，冠脉溶栓治疗药物因其严格的治疗时间窗、对富血小板血栓的溶栓效果有限、可至严重颅内出血等事件，其有效性和安全性受到了很大挑战。超声溶栓技术通过超声换能器发出的高机械指数（MI）脉冲与静脉输注的微泡的共同作用，引发机械应力作用和空化效应，溶解冠脉和微血管内血栓，缩小出院时的心肌梗死面积，增加PCI后的左室射血分数，显著改善患者的预后[3]。

1 超声溶栓原理及特点

超声溶栓技术主要通过机械效应、空化效应和热效应等三种途径的联合作用对血栓起到溶解作用。

1.1 机械效应超声波所产生的的声辐射力从横向和纵向两个方向强烈震荡血栓，使血栓表面变形、坍塌，纤维蛋白结构松解，从而起到溶栓效果[4]。另外，超声辐射力可加速血栓周围液体的轴流并产生“声流”现象，在血栓表面产生高速度梯度后形成剪切力，机械性的破坏血栓表面，增加纤维蛋白表面对纤溶酶的暴露面积，加速溶栓进程[5]。超声溶栓过程中应用不同超声参数可出现不同的溶栓效果。Niu等[6]对STEMI患者PCI前、后分别给予低MI超声（n=199）和高MI超声（n=251）检查操作，对比结果发现，相对于低MI超声组，高MI超声组的PCI后出院前48 h（P=0.015）和出院后标准化治疗1个月（P=0.043）后的梗死相关血管的数量显著减少。Lauren等[7]的研究显示，随着超声波频率的降低，微泡最大半径和变形幅度增加，可加强其溶栓效果。此外，Suo等[8]指出，在相同功率条件下，相对于单频超声激励系统，多频超声激励系统可通过降低微泡的空化阈值，增强瞬态空化效应而提高溶栓效率。此外，超声波声压、占空比、功率及超声辐照时间等均可影响溶栓效率。

1.2 空化效应空化效应是指液体中的微泡在超声波能量作用下产生收缩、膨胀、振荡及爆裂等一系列复杂动力学过程，引起血栓的破坏和溶解，是超声溶栓的主要机制[8]。根据不同声压强度所触发的空化效应，可分为稳态空化和瞬态空化两种形式。

稳态空化是由于超声谐波的非线性震荡使微泡膨胀、收缩所产生的空化效应[9]。稳态空化相对于瞬态空化可持续性更高，超声溶栓的主要机制归因于微泡的稳态空化[10,11]。在低声压超声波作用下，微泡除了可规律的振荡并搅动周围的液体流动，引起局部液体形成涡流以外，还可通过膨胀和收缩促进纤维蛋白网络的释放，暴露出更多的纤溶酶结合位点，促进血栓的溶解作用[12]。Kenneth等[13]应用脉冲式超声波加强稳态空化超谐波信号，显著提高了溶栓效果。

瞬态空化是由较强的超声声压使微泡振动和爆裂所引起的微射流、剪切力导致的空化作用[9]。瞬态空化相对于稳态空化需要更强的声压所触发，由于微泡爆裂后无法及时补充，持续时间较短，溶栓作用受到了一定限制。较强声压下发生的瞬态空化通过微泡爆裂产生的喷射力及冲击波产生二次机械作用，加强溶栓药物与血栓的融合并可提高药物在循环中的输送效率[14]。Suo等[8]的研究证实了多频超声激励下微泡的瞬态空化作用增强溶栓效果的现象。此外，利用瞬态空化的超声靶向微泡破坏技术在许多正在研究的血管再灌注相关基因疗法的临床转化中也展示出了广阔的发展前景[9]。

1.3 热效应超声生物物理效应可分为热效应和非热效应，其中热效应是由超声波产生的能量转化为热能并由组织吸收所产生[15]。另外，超声波会引起组织中分子或部分大分子的振动或旋转，从而产生摩擦热，促进热效应[16]。热效应使血栓周围产生热量，局部血液循环加快，提高纤溶酶活性，加快血栓的溶解。大量临床前研究表明，高强度聚焦超声通过其空化效应及热效应等的溶栓作用已成为不使用tPA的情况下治疗急性缺血性卒中的一种有利选择[16]。

2 超声溶栓在STEMI患者急诊PCI中的应用

最初，Slikkerveer等[17]纳入10例初发STEMI患者为研究对象，给予10例患者应用阿司匹林、肝素及tPA后，随机选择实验组5例患者予以静脉输注微泡的同时进行经胸三维高MI（MI=1.18）超声辐照15 min，对照组5例患者则予以超声假照。同时，10例患者在治疗时间窗内均进行了急诊PCI。其结果两组间TIMI血流、心肌梗死面积、ST段回落情况、严重不良事件及糖蛋白ⅡB/ⅢA抑制剂使用量等结局事件可能因样本量过小，未见明显统计学差异。但通过此次研究，首次证明了STEMI患者行急诊PCI前使用经胸超声联合微泡治疗的安全性和可行性。

Mathias等[18]的MRUSMI研究为了验证静脉输注微泡同时予以高MI诊断超声脉冲对初发STEMI患者急性期心外膜和微血管血流再灌注的恢复潜力，在不影响行急诊PCI治疗及术前准备的前提下纳入100例初发STEMI患者，将其中30例按1:2的比例在急诊PCI前、后30 min内随机分为低MI超声+PCI组（n=10）或高MI超声+PCI组（n=20）。各组在持续静脉输注微泡的情况下，低MI超声+PCI组予以MI=0.18的超声辐照，评估急诊PCI前、后室壁节段性运动和微血管灌注情况；高MI超声+PCI组予以MI=1.1～1.3、脉宽=3 μs的超声辐照（n=10）或者是MI=1.3、脉宽=5 μs或20 μs的超声辐照（n=10）。其余70例STEMI患者作为对照组，因入院时间在夜间或周末，按常规急诊PCI流程治疗。结果显示，高MI超声+PCI组60%的患者的急诊PCI前的冠脉造影显示冠脉血运再通，而低MI超声+PCI组和对照组分别为10%和23%（P=0.002）。各组的急诊PCI治疗前微血管阻塞节段未显示出差异，但高MI超声+PCI组的1个月时微血管阻塞节段的所占比例显著降低（P=0.001），且左心室射血分数获得了明显提高（P＜0.005）。此项研究的实验组样本量虽少，但充分体现了经胸高MI超声联合微泡治疗在STEMI患者急诊PCI当中作为改善心外膜及微血管循环再灌注的重要作用。

Mathias等[3]的MRUSMI研究进一步深入，从2014年5月至2018年7月，由圣保罗大学心脏研究所急诊科收治的1857例确诊为STEMI的患者中按照纳入、排除标准筛选出303例符合研究方案的患者，将100例可在急诊PCI前、后可进行超声溶栓治疗的患者随机分为实验组（n=50）和对照组（n=50），其余203例患者因在夜间或周末就诊而不便行超声溶栓治疗，故作为参考组。所有患者给予阿司匹林，氯吡格雷，肝素及阿托伐他汀，按2013年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会STEMI管理指南做急诊PCI术前准备。除非有禁忌症，均给予β-受体阻滞剂治疗。期间，实验组予以高MI诊断超声辐照（1.8 MHz；MI=1.1～1.3；脉宽＜5 μs）于心尖4，3，2腔切面对比增强区域。对照组予以低MI（MI＜0.2）诊断超声辐照评估急诊PCI前、后的室壁节段性运动及微血管血流灌注。两组在超声辐照同时均以1～2 ml/min的速度给与静脉输注微泡。结果显示，根据心电图，相对于急诊PCI前对照组的4%的ST段回落≥50%比率，实验组的ST段回落≥50%的比率为32%；根据术前冠脉造影结果显示，实验组冠脉再通率为48%，对照组和参考组冠脉再通率分别为20%和21%（P＜0.001）；术前TIMI血流3级比率在实验组、对照组和参考组中分别为32%、14%和16%（P=0.02）。心脏核磁评估的心肌梗死面积结果显示，实验组梗死面积为（29±22）g，对照组心肌梗死面积为（40±20）g，实验组心肌梗死面积显著降低（P=0.026）。另外，相对于对照组，急诊PCI术后实验组左室射血分数快速上升（P=0.03），并且在出院6个月后仍保持这种趋势（P=0.015）。该研究表明急诊PCI结合高MI诊断超声联合微泡溶栓可显著提高STEMI患者的冠脉血流再灌注，降低梗死面积，改善心室收缩功能。

最近，MRUSMI研究的又一项亚组研究报道称，经过6个月的随访结果，得出了高MI超声联合微泡，可以显著改善微血管血流，从而改善心肌力学，减少左心室重构的结论[19]。该研究仍用Mathias等[3]研究的实验组和对照组，采用实时心肌超声造影检测急诊PCI术前、术后即刻、48～72 h后、1个月及6个月时的左心室容积、左心室射血分数。在未做任何处理之前对照组和治疗组在左心室容积和功能方面未显示出差异。超声溶栓后即刻，实验组显示出了较高的左心室射血分数（P=0.032），在48～72 h、1个月和6个月时仍如此。实验组左心室收缩末期容积在48～72 h时表现出较低值，6个月时的随访结果也一致同前（P=0.003）。另外，术前以灌注缺损区域为危险区，术后以心肌梗死面积为标准，术后即刻、48～72 h后、1个月及6个月时行斑点追踪超声心动图测定左室整体纵向变应值。术前对照组和实验组的危险区域面积未见明显差异，但两组术后即刻、6个月后的左室整体纵向变应值分别为（14.1±4.1% vs.12.0±3.3%，P=0.012），（17.1±3.5% vs.13.6±3.6%，P＜0.001），实验组左室整体纵向变应值明显更高。

近期，由河北省三家医院胸痛中心组成的研究对初发STMEI患者（n=450）进行了超声溶栓试验[6]。按照特定的纳入、排除标准，纳入450例STEMI患者，分为低声能组（n=199）和高声能组（n=251）。在PCI术前及术后，低声能组予以1.8 MHz经胸诊断超声辐照（MI=0.18），高声能组予以1.8 MHz经胸超声辐照（MI=1.1～1.3；脉宽＜5 μs）于心尖4，3，2腔切面对比增强区域，评估心脏室壁运动及冠脉微循环血流。结果为高声能组患者相比于低声能组患者出院前48 h和出院1个月时的ST段回落情况和左室射血分数值均有所提高，并且心肌梗死相关血管的微循环阻塞也有所改善，同时对心率和氧饱和度未造成影响。由此得出了高声能超声即安全并且可能具有潜在的治疗价值的结论。

3 超声溶栓面临的挑战

尽管STEMI患者急诊PCI结合超声联合微泡治疗的临床试验不断的进行，并有望投入到临床诊疗当中，但其安全性仍是不容忽视的问题。有研究表明，高强度聚焦超声产生的瞬态空化易引发血小板激活。其可能导致血栓的进一步聚集，使病情恶化[20]。另外，目前仍面临着高强度超声对正常血管的穿透作用及长脉宽超声造影导致的冠状动脉痉挛等等问题[21,22]。因此，超声溶栓安全性问题有待更多的研究去发现及克服，以便保证在临床中的安全、有效应用。

4 结语和展望

STEMI患者越早获得超声溶栓治疗，可能会有越好的临床结局。目前，有最新研究正在筹备研究在救护车上实施超声溶栓技术治疗的安全性和可行性。如果研究成果获得成功，STEMI患者的微循环再灌注及减少左室重构定会有进一步改善。另外，通过靶向微泡提高与血栓的融合、经空化反馈系统确保在超声辐照聚焦点处实现持续短脉冲瞬态空化、设计更好的超声换能器及微泡配方等等技术方面的改良会不断优化超声溶栓在STEMI患者急诊PCI中的应用前景。相信在不久的将来，在国内外学者共同努力探索的过程中，会有不断的创新及改良的超声溶栓技术，大幅改善STEMI患者的近、远期预后。