内镜减重治疗非酒精性脂肪性肝病的进展与挑战

徐承富 沈淑霞

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是指除外酒精等明确损肝因素，以肝细胞脂肪过度蓄积和脂肪变性为特征的临床病理综合征，疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌[1-2]。NAFLD已成为临床最常见的慢性肝病，我国成年人患病率超过25%[3]。肥胖是NAFLD最主要的危险因素，即便是在正常范围内的体重增加也可显著升高NAFLD患病风险[4]。因此减重是治疗NAFLD最主要的方法，患者减重3%以上能有效减轻肝脏脂变，并且减重程度越大，NAFLD改善程度越大[1]。

以饮食控制和适度运动为主的生活方式干预是目前最常用的减重方法，但患者依从性较差[5]；药物减重存在不少不良反应，而代谢外科手术虽然减重效果较好，但创伤较大、花费也较高。近年来有小样本研究报道，内镜下胃内球囊置入术（intragastric balloon）、内镜下袖状胃成形术（endoscopic sleeve gastroplasty，ESG）等内镜减重治疗对NAFLD有效[6-7]。本文就近年来内镜减重治疗NAFLD的进展作一述评。

1 内镜下胃内球囊置入术

内镜下胃内球囊置入术是指应用胃镜将一特殊材料的球囊置入胃内，并在球囊内注入气体或液体，使球囊占据一部分胃容积，从而延长胃内食物停留的时间，减缓胃排空速度，减少进食量并增加饱腹感[8]。目前美国FDA批准的胃内球囊产品有ReShape胃内水球（3个球囊组成，内部填充0.9%氯化钠溶液和亚甲蓝溶液）、Orbera胃内水球（由单个球囊组成，内部填充0.9%氯化钠溶液）、Obalon胃内气球（含3个球囊，内部充气）[9]。

已有研究证实，内镜下胃内球囊置入术可有效减轻体重并改善 NAFLD[6，10]。Courcoulas 等[11]将 255 例肥胖患者随机分为胃内球囊治疗组和生活方式干预组，结果发现胃内球囊治疗组在6个月（结束治疗时）及12个月时（取出球囊后6个月）的减重程度均显著优于生活方式干预组。Nguyen等[12]对135例行内镜下胃内球囊置入术治疗的患者进行随访，发现其术后6个月的体重、BMI均显著下降，肝功能指标、稳态模型评估-胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）也明显改善，并且体重下降与肝功能改善程度呈正相关。Lee等[6]对18例NAFLD患者进行随机对照试验，其中8例行内镜下胃内球囊置入术治疗，10例行假手术治疗，发现胃内球囊治疗组患者的体重下降、脂肪肝活动度评分改善程度均明显优于假手术组。一项包含10项研究的荟萃分析表明，内镜下胃内球囊置入术可降低ALT、谷氨酰转移酶（GGT）及脂肪肝活动度评分[10]。新近一项研究报道，21例NASH患者行内镜下胃内球囊置入术6个月后，体重下降（11.7±7.7）%、腹围下降（14.4±2.2）cm，90%患者脂肪肝活动度评分改善（平均下降3分），50%患者肝纤维化程度改善[13]。

目前认为内镜下胃内球囊置入术是一种安全、有效的可减轻体重并改善NAFLD的方法，但是置入胃内球囊也存在一定的不良反应。Courcoulas等[11]的临床试验发现，置入胃内球囊后，86.9%患者出现恶心、75.6%患者出现呕吐、57.5%患者出现腹痛、18.8%患者因严重不良反应而提前取出球囊。内镜下胃内球囊置入术的长期减重与改善NAFLD效果仍有待更多研究。一项长达10年的随访研究报道，接受胃内球囊置入术的患者在2年内体重有明显减轻，但10年后的体重减轻、代谢综合征改善、新发糖尿病风险等与对照组比较差异均无统计学意义[14]。

2 ESG

ESG模拟外科袖状胃切除术，在胃腔内以全层缝合的方式减少胃的长度和宽度从而缩减胃容量[15]。ESG可有效降低患者体重，且不良反应较小[15-16]。已有研究表明，ESG的减重效果略逊于腹腔镜下袖状胃切除术，但侵入性小且更安全，可作为腹腔镜下袖状胃切除术的替代治疗方法[17-18]。Sharaiha等[19]对91例接受ESG治疗的患者分析发现，其术后12个月的收缩压、TG、糖化血红蛋白、ALT水平均显著降低，肝脏代谢功能和脂肪变性程度均有所改善，并且体重下降可维持至术后24个月。一项单中心研究结果显示，26例患者经ESG后，其肝酶、肝脏脂肪变性指数、NAFLD纤维化评分、AST/PLT比值指数均显著降低[20]。一项纳入118例肥胖合并NAFLD患者的研究表明，ESG后患者体重、HOMA-IR、肝脏脂肪变性指数及NAFLD纤维化评分均有明显改善，并且该效果可持续至术后2年[7]。

ESG的不良反应较外科手术少，一项包含8项研究的荟萃分析报道，ESG后严重不良事件的发生率为2.2%（95%CI：1.6%～3.1%），主要包括需要住院程度的疼痛或恶心（18例，1.08%）、上消化道出血（9例，0.56%）、胃周出血或积液（8例，0.48%）[15]。2016年，我国开展了首例ESG用于治疗肥胖患者，结果显示患者术后 1、3、6、8、12、14 个月体重减少百分比分别为9%、10%、11%、13%、15%、16%，FPG 也有所下降，但该研究未对NAFLD患者进行评估[21]。ESG在我国目前尚处于起步阶段，主要困境在于缺乏相关内镜器械，并且ESG操作技术要求相对较高，目前国内尚缺乏系统规范的操作培训课程。

3 十二指肠空肠旁路套管术（endoscopic duodenaljejunal bypass）

十二指肠空肠旁路套管术是指通过固定十二指肠空肠旁路套管在十二指肠球部，覆盖十二指肠黏膜表面直至近端空肠，从而隔绝营养物质接触到起始部小肠黏膜，减少营养物质的吸收，而胰液和胆汁在套管和黏膜之间向下流动[8]。既往的小样本临床研究报道，十二指肠空肠旁路套管术可有效减轻肥胖患者体重[22]，并改善胰岛素抵抗和2型糖尿病患者病情[23-24]。新近研究报道，十二指肠空肠旁路套管术可降低肥胖合并2型糖尿病患者的血清TC及LDL－C水平[25]。另一项随机对照临床试验发现，十二指肠空肠旁路套管术后12个月，患者体重、血清TC、HDL－C及肝酶显著改善，而在24个月后差异则无统计学意义[26]。也有研究报道，十二指肠空肠旁路套管术可有效降低NAFLD患者血清ALT、AST和GGT水平[27]。Gollisch等[28]的一项回顾性研究报道，十二指肠空肠旁路术后1年，肥胖伴2型糖尿病的NAFLD患者肝脏硬度降低、受控衰减参数降低、肝脏脂肪变性程度改善。但目前尚未见基于肝脏病理学评估十二指肠旁路套管术治疗NAFLD的研究报道。

需要指出的是，十二指肠空肠旁路套管术有一定的不良反应风险，一项包含80例肥胖患者的研究分析报道，95%患者术后经历了轻度不良反应，主要是腹痛；有55例患者发生严重不良事件，其中9例患者需要长期住院，3例患者需要进行大型手术；需要住院的不良事件包括肝脓肿（3例）、上消化道出血（4例）、胆管炎（1例）和急性胰腺炎（1例），并且大多数发生在随访12个月后[29]。因而，今后仍需要更大样本量、更长随访时间的临床研究，以评估十二指肠空肠旁路套管术治疗NAFLD的安全性与有效性。

4 十二指肠黏膜重塑术（duodenal mucosal resurfacing,DMR）

DMR使用球囊导管对大约10 cm的十二指肠黏膜进行水热消融[8]。研究证实DMR不仅可降低患者体重，还能有效改善胰岛素抵抗、肝酶、心脏指标等，且患者耐受性较好，不良反应少[30]。最近一项研究报道，DMR治疗后12、24周时2型糖尿病患者的体重、糖化血红蛋白及肝脏脂变程度均明显改善[31]。van Baar等[32]对67例行DMR的伴2型糖尿病的脂肪性肝病患者术后6个月进行分析，发现患者AST、ALT、FIB-4均明显下降，且该疗效可持续12个月[33]。而一项小样本研究报道，DMR后NASH患者组织学评分并无明显改善，代谢指标也无明显改变[34]。未来仍需要更多的随机对照试验来证实DMR是否能改善NAFLD。

5 无切口磁吻合术（incisionlessmagneticanastomosis）

无切口磁吻合术通过放置自组装磁铁来实现侧对侧的压迫吻合，从而达到空肠到回肠的部分分流。Machytka等[35]研究报道，10例肥胖伴糖尿病患者无切口磁吻合术后1年的体重、糖化血红蛋白水平均显著降低，同时可减少或取消使用糖尿病药物治疗，ALT水平也有所下降；在该研究中，虽然所有患者均出现腹泻，但经饮食调整、药物治疗后均可恢复正常，没有严重不良反应。至于无切口磁吻合术能否治疗NAFLD，目前尚未见相关的研究报道。

6 小结和展望

内镜减重效果可能优于生活方式改变或药物治疗，且与代谢手术相比，创伤更小、不良反应更少、费用效益比更高。对于生活方式改变和药物治疗效果欠佳，无法接受或不能耐受外科手术的肥胖型NAFLD患者，或许可考虑内镜减重治疗。然而各种减重方法的具体适应证仍需进一步研究明确。对于如何选择术式，一项包括28项试验的荟萃分析报道，ESG的减重效果比内镜下胃内球囊置入术更好且更持久[36]。但各种内镜减重方法的优劣仍有待于更多更大样本的随机对照临床研究证实，内镜减重治疗NAFLD的长期疗效也有待于进一步评估。