再生障碍性贫血的中西医发病机制及治疗进展

胡英英，代兴斌，朱学军

（南京中医药大学附属医院，江苏省中医院，江苏 南京 210029）

再生障碍性贫血（aplastic anemia）是一种由多种原因引起的骨髓造血功能衰竭症。此病患者的主要表现是骨髓造血功能低下、全血细胞减少及其导致的贫血、出血、感染综合征等。此病在任何年龄段的人群中均可发生，且其患病率没有明显的性别差异[1]。根据再生障碍性贫血患者的病情、血象、骨髓象及预后，通常将此病分为重型、极重型和非重型三型。从再生障碍性贫血的病因上进行分类，可将其分为先天性和获得性两大类。先天性再生障碍性贫血患者常有本病家族史，多为儿童期发病。获得性再生障碍性贫血根据病因是否明确可分为继发性和原发性两大类。本文主要就获得性再生障碍性贫血进行论述。根据再生障碍性贫血的发病情况及病情缓急，可将其分为急性再生障碍性贫血和慢性再生障碍性贫血。中医学认为，再生障碍性贫血可归于“虚劳”“血证”“髓劳”等范畴。此病的发病机制复杂，治疗难度较大。现将再生障碍性贫血的中西医发病机制及治疗进展综述如下。

1 西医对再生障碍性贫血发病机制的认识

1.1 造血干细胞/祖细胞异常

造血干细胞具有自我更新能力，并具有多能性，可分化为多种造血谱系细胞，在造血系统的维持和再生中发挥着重要作用[2]。诸多研究者均认为造血干细胞数量、质量的异常及缺陷是再生障碍性贫血的发病机制之一。对再生障碍性贫血患者进行骨髓活检，不仅可发现造血细胞数量减少，还可见骨髓“脂肪化”。再生障碍性贫血患者骨髓前体细胞（lin-c-kit+sca-1+CD34+）凋亡增加可能与造血干细胞缺乏有关[3]。文献报道，与正常人相比，再生障碍性贫血患者的骨髓造血祖细胞集落形成能力较低，CD34+细胞的数量较少，且CD34+细胞的功能也存在缺陷[4]。虽然再生障碍性贫血患者血液中的大部分造血生长因子如促红细胞生成素、血小板生成素、粒细胞集落刺激因子、粒细胞- 巨噬细胞集落刺激因子等都处于较高水平，但造血前体细胞表面表达的生长因子受体减少，可导致造血干细胞/ 祖细胞的增殖和分化功能出现障碍[5]。

1.2 骨髓造血微环境异常

再生障碍性贫血的另一发病机制可能是骨髓造血微环境异常。通常情况下，骨髓造血组织中的非造血细胞成分包括微血管系统、内皮细胞、网状细胞、成纤维细胞、骨髓间充质干细胞及其他结缔组织被统称为造血微环境。骨髓造血微环境是向造血组织输送营养物质和排泄代谢产物的重要组织，对促进造血干细胞的正常生长、发育和分化具有重要的意义。骨髓造血微环境主要由内皮细胞、成纤维细胞、网状细胞及骨髓间充质干细胞等组成。其中骨髓间充质干细胞可分泌多种生长因子和细胞因子，并分化为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞[6]。骨髓间充质干细胞是一种多能干细胞，对造血系统发挥支持和调控的作用。有研究者对骨髓衰竭的BALB/c 鼠进行骨髓间充质干细胞注射，发现注射后24 ～72 h 内，骨髓间充质干细胞转移至受伤的骨髓内，促进了BALB/c 鼠造血功能的恢复[7]。研究指出，再生障碍性贫血患者体外培养的骨髓间充质干细胞增殖能力下降、分化异常且凋亡增加。

1.3 免疫异常

当前，免疫异常成为再生障碍性贫血发病机制研究的焦点。研究显示，再生障碍性贫血患者体内异常激活的T 淋巴细胞数量高于正常人，这会在一定程度上抑制造血细胞的正常生长[8]，同时其体内包括干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在内的造血负调控因子的分泌量明显增加。IFN-γ 由骨髓中活化的T 细胞产生，对造血系统有重大影响，可抑制B 细胞、红细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞等造血细胞的产生。IFN-γ 过表达可诱导骨髓CD34+细胞Fas的表达，导致骨髓造血干细胞破坏，刺激T 细胞产生TNF-α 和核因子κB 受体活化因子配基（RANKL），进而导致骨髓造血功能衰竭。临床研究表明，重型再生障碍性贫血患者骨髓中未成熟的DC 细胞亚群可转化为大量活化的DC1，使辅助性T 细胞0（Th0）分化为Th1，进而导致T 淋巴细胞功能亢进，影响造血功能[9]。文献报道，重型再生障碍性贫血患者体内自然杀伤（NK）细胞的比例明显下降，而对其进行免疫抑制治疗可恢复其体内NK 细胞的数量[10]。

1.4 遗传因素

遗传因素（如体细胞突变、端粒酶基因突变、遗传易感性等）在再生障碍性贫血的发病机制中也起着重要作用。研究指出，人类白细胞抗原（HLA）等位基因与再生障碍性贫血有一定关系。Hiroyuki Maruyama 等[11]采用高灵敏度流式细胞术检测了144 例再生障碍性贫血患者HLA-A等位基因缺失白细胞的情况，发现71 例新诊断的再生障碍性贫血患者中有18 例（占25.4%）患者、73 例既往治疗的再生障碍性贫血患者中有25 例（占34.2%）患者存在HLA-A 等位基因缺失白细胞的情况，这提示HLA 参与了再生障碍性贫血的发病机制。近年来随着研究的深入，造血细胞端粒酶基因突变和端粒酶活性异常越来越受到血液学学者的重视。研究发现，约有9% 的再生障碍性贫血患者存在如端粒酶逆转录酶（TERT）和端粒酶RNA 基因（TERC）的端粒酶复合体基因突变[12]。有1% ～2% 的再生障碍性贫血患者可能存在端粒延长解旋酶1（RTEL1）的双等位基因突变，而端粒结合蛋白TRF1 和TRF2 的基因突变在再生障碍性贫血患者中也偶有报道[13]。再生障碍性贫血患者也经常发生克隆性造血，表现形式通常为体细胞突变。研究指出，约有1/3 的再生障碍性贫血患者在骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病或两者的候选基因中都有突变。Yoshizato等[14]对156 例再生障碍性贫血患者进行靶向测序，结果显示在1 ～7 个突变范围内有多个体细胞突变的患者占36%，其中BCOR 和BCORL1 基因突变患者占9.3%，PIGA 基因突变患者占7.5%，DNMT3A 基因突变患者占8.4%，ASXL1 基因突变患者占6.2%。该研究还发现，对免疫抑制治疗反应较好的为PIGA、BCOR 和BCORL1 基因突变患者，而DNMT3A、ASXL1 基因突变患者对免疫抑制治疗的反应较差。

2 西医对再生障碍性贫血的治疗

目前，西医多采用免疫抑制剂、雄激素、造血刺激因子、造血干细胞移植疗法等治疗再生障碍性贫血。

2.1 免疫抑制剂

临床上用于治疗再生障碍性贫血的免疫抑制剂主要包括环孢素（CsA）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）、抗胸腺球蛋白（ATG）等。其中CsA 能抑制活化的效应T 细胞及TNF-γ、白细胞介素-2（IL-2）等造血负调控因子的生成，从而可促进患者造血功能的恢复[15]。临床上在使用免疫抑制剂时应遵循个体化用药的原则，定期监测患者的肝肾功能和血药浓度，随时调整用药剂量及用药时间，最大限度地提高患者治疗的安全性和有效性。尽管多数再生障碍性贫血患者应用免疫抑制剂治疗有效，但仍有1/3 左右的患者治疗无效或治疗后病情复发[16]，因此需尝试采取其他治疗方案。

2.2 雄激素

用雄激素治疗再生障碍性贫血始于20 世纪60 年代。有学者用雄激素治疗再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征患者共27 例，其中83% 的患者在治疗24 个月后获得血液学改善，92% 的患者在治疗24 个月后外周血白细胞端粒长度平均延长386 bp。这提示端粒缩短、经免疫抑制治疗无效或效果较差的再生障碍性贫血患者可能更适合进行雄激素治疗[17]。

2.3 造血刺激因子

目前临床上常使用的造血刺激因子包括促红细胞生成素、血小板生成素、粒细胞集落刺激因子和粒细胞- 巨噬细胞集落刺激因子等。Tichelli等[18]研究证实，接受标准ATG 和CsA 治疗但未接受粒细胞集落刺激因子治疗的慢性再生障碍性贫血患者，一旦接受粒细胞集落刺激因子治疗，其在4 年时间内可获得更高的总有效率和更低的病情复发率。

2.4 造血干细胞移植

造血干细胞移植是再生障碍性贫血的根治性疗法，其在国外应用较为广泛。接受造血干细胞移植后，患者的造血功能恢复较快，生活质量能得到显著提升，治疗效果明显优于非移植性治疗。闫洪敏等[19]的研究结果即证实了这一点。但国内大多数家庭负担不起造血干细胞移植治疗的高昂费用，且70% 以上的患者没有合适的供体，另外与移植有关的死亡事件和并发症的出现也是影响该疗法推广的一大问题。

3 中医对再生障碍性贫血发病机制的研究及治疗方法

中医对再生障碍性贫血的研究有近60 年的历史，尤其在慢性再生障碍性贫血的治疗方面取得了明显成效，为本病的治疗开辟了一条新途径。中医根据再生障碍性贫血的临床特点，通常将其归于“虚劳”“血证”“髓劳”等范畴，认为其基本病机为正气不足。吴正翔教授指出，慢性髓劳病的发病机制是肾精不足，应以温补肾阳为治疗大法，其善用鹿角胶、紫河车等血肉有情之品治疗本病[20]。黄振翘教授认为再生障碍性贫血的病机以脾肾亏损为本，以髓海瘀阻、毒入骨髓、肝火伏热为标，提出早期要注意调达肝肾、顾及脾胃、平补气血、调理阴阳，后期应重视补益肝肾、填精益髓，以达到平衡阴阳、强化气血的目的[21]。随着中医对再生障碍性贫血病因病机认识的不断深入，许多学者亦提出了一些新的见解。刘大同教授指出，再生障碍性贫血的发病机制主要是热毒内陷骨髓，耗血、动血导致血源匮竭，认为治疗本病的首要任务是清热解毒[22]。孙伟正教授认为再生障碍性贫血以肾虚髓枯、气血亏虚为本，以毒邪和瘀血阻络为标，治疗时应注重补肾阴、温肾阳、益气养血、解毒活血。孙教授凭借多年临床经验及科学实验研究，制成补肾生血方，被广泛应用于再生障碍性贫血的治疗中。周郁鸿教授认为髓劳的病机以脾肾之虚为本，以痰瘀之实为标，认为“痰瘀同源”，提出“髓劳痰论”，并自拟祛痰补肾汤Ⅰ号方及祛痰补肾汤Ⅱ号方治疗本病[23]。裴正学教授认为病久及络、血瘀而新血难生，遂将活血化瘀法应用于慢性髓劳病的临床治疗中[24]。

4 中医治疗再生障碍性贫血的新探索

中医在治疗再生障碍性贫血方面不断有新的认识。朱学军导师及其团队认为，再生障碍性贫血的病因，一方面由于正气亏损，不能抵御外邪，邪毒乘虚客入，进一步耗损正气，影响血液化生；另一方面由于邪毒内陷骨髓，灼伤营血，伤精毁髓，以致血源耗竭。因虚染毒，因毒愈虚，由此形成恶性循环。因此，本病的主要病理因素概括起来则为虚、毒、瘀三者，其病机具有本虚与标实的变化特点。在长期临床实践的基础上，导师及其团队创立了养血平障汤，用于治疗慢性再生障碍性贫血[25]。该方由24 味中药组成，包括：熟地黄30 g、山萸肉30 g、山药30 g、茯苓15 g、制何首乌10 g、女贞子15 g、墨旱莲30 g、补骨脂15 g、仙茅15 g、淫羊藿15 g、鹿角胶10 g、紫河车10 g、肉苁蓉10 g、炮附片3 g、肉桂3 g、黄芪15 g、人参5 g、当归10 g、鸡血藤15 g、肿节风15 g、夏枯草10 g、金钱草30 g、雷公藤5 g、炙甘草5 g。该方以健脾益肾为本，配以解毒、活血之药，立足于脾肾本虚，兼顾伏毒、瘀血等标实，将慢性再生障碍性贫血的复杂病理因素各个击破。在整方化裁时，首先以肾气丸为基础，加用多味补益肝肾之药，着重滋补肝肾。现代药理学研究显示，补肾中药可促进骨髓细胞的增殖及造血干细胞的发育[26]。本方还着重温阳，善用辛热药如附子、肉桂等。导师认为，阳气及正气是人体抵御疾病根本之所在，遣方用药时应重视培补阳气。正如火神派创始人郑钦安提出的“元气为人生阴阳之主宰”“万病皆损于一元阳气”“治病重在扶阳”等理论[27]。临床实践证实，温补肾阳法能通过改善骨髓多系有核细胞的病态造血来促进骨髓细胞的分化及改善骨髓的微环境等[21]。本方中辅以活血化瘀药如鸡血藤、当归等，意在祛邪生新，达到“以通为用”的目的。研究表明，活血化瘀药可改善骨髓的造血功能，调节免疫力，有利于促进骨髓造血干细胞的生长[28]。本方中还加入了肿节风、夏枯草、金钱草、雷公藤等清热解毒药，意在祛除内陷血分、骨髓之客邪对骨髓的侵害。研究证实，清热解毒药能进一步减少慢性再生障碍性贫血患者感染的机会，减轻其感染的程度，改善其免疫功能，减轻炎症介质对骨髓组织的损伤，从而促进患者造血功能的恢复[29]。本方所用的24 味中药全面兼顾慢性再生障碍性贫血虚、毒、瘀等病理因素，并能在造血干细胞增殖、造血微环境及免疫功能改善的各环节发挥重要作用。导师及其团队用本方对21 例再生障碍性贫血患者进行治疗，结果显示，在西医疗效方面患者治疗的总有效率为52.39%，在中医证候疗效方面患者治疗的总有效率高达71.43%，且治疗后患者的三系血象均有明显改善，与治疗前比较差异有统计学意义[30]。综上所述，用养血平障汤治疗慢性再生障碍性贫血的疗效值得肯定，可改善患者的临床症状，且用药后患者无明显的不良反应，治疗的有效性和安全性均能得到保障。

5 小结

再生障碍性贫血是临床上常见的慢性、难治性血液疾病之一，具有病程长、迁延不愈等特点。因此，探寻有效的治疗方案对再生障碍性贫血患者来说具有重要的意义。再生障碍性贫血的发病机制复杂，目前仍未完全阐明。西医已知的发病机制主要有造血干细胞/ 祖细胞异常、造血微环境异常、免疫异常、遗传因素等。目前西医多采用免疫抑制剂、雄激素、造血刺激因子、造血干细胞移植疗法等治疗再生障碍性贫血。以往中医多认为再生障碍性贫血的病机主要为正气亏虚，治疗上多以补肾为主。近年来随着中医对本病病因病机研究的不断深入，热毒、瘀血等发病机制也逐渐被认识，解毒、活血化瘀等治法逐渐得到重视。导师及其团队创立的养血平障汤兼顾虚、毒、瘀等病理因素，以健脾益肾为本，配合解毒、活血，有效提高了再生障碍性贫血患者的疗效，且无明显的不良反应。现阶段，如何有效结合再生障碍性贫血的中西医发病机制，系统探索中西医结合治疗本病的疗效机制，以达到最佳的治疗效果，减少药物的毒副作用，延长患者的生存时间，是未来我们需要探索的新课题。