双重膜滤过式血浆置换技术的临床应用进展研究

李晓英

（广西壮族自治区百色市人民医院风湿免疫科，广西 百色 533000）

血浆置换（plasma exchange）技术的应用历史可追溯到上世纪初。1914 年有学者首次对抽出的血液进行静置沉降后去除血浆，并将血液中的有形成分回输至患者体内，以补充相应的电解质，这种治疗手段即为血浆置换技术。1976 年Verrier jones 首先采用血浆置换技术治疗系统性红斑狼疮。1978 年Millwards 首先提出了膜式血浆分离法。双重膜滤过式血浆置换（double-filtrationplasmapheresis，DFPP）技术是在血浆置换技术的基础上形成的一种新型的血液净化技术。与常规的血浆置换技术相比，DFPP 技术的实用性、有效性和安全性均得到了显著提高。本文对近年来国内外有关DFPP 技术的临床应用进展做一综述。

1 DFPP 技术在风湿免疫性疾病治疗中的应用

1.1 DFPP 技术在系统性红斑狼疮治疗中的应用

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosu，SLE）是一种累及多器官的自身免疫性炎症性结缔组织病。此病患者的体内长期存在着多种大量的致病性自身免疫抗体和多种免疫细胞复合物，可导致其机体受到严重的免疫损害，病变可累及其整个免疫系统和多个器官。SLE 的病因至今仍未完全阐明，一般认为此病的发生与遗传因素、内分泌因素、感染因素、免疫异常因素、环境因素等有关。Bambauer 等[1]采用DFPP 技术对28 例长期应用皮质类固醇激素、硫唑嘌呤或环孢素的SLE 患者进行治疗，结果显示，治疗后这些患者的临床症状迅速得到缓解。由此他们认为，DFPP技术联合环孢素是改善SLE 患者临床症状的一种有效方法，应将其作为治疗SLE 的常规手段。Takashi 等[2]报道了1 例患有狼疮性脑病的48 岁男性患者采用DFPP 技术联合环磷酰胺（静脉用药）进行治疗的情况，结果显示，该患者第一次接受DFPP 治疗后其记忆障碍就得到了明显改善，采用环磷酰胺进行治疗后其智力完全恢复正常，其各项脑电图指标亦显示正常。姜珊等[3]将50 例SLE 患者分为治疗组和对照组，为两组患者均采用皮质类固醇激素和（或）免疫抑制剂进行治疗，在此基础上采用DFPP 技术对治疗组患者进行治疗，结果显示，治疗组患者补体CA、白蛋白的水平均升高，免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、γ- 球蛋白的水平和红细胞沉降率均下降，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组患者仅IgG 的水平和红细胞沉降率治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组患者抗核抗体及ds-DNA抗体的水平相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患者的好转率显著高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。最近的研究显示，采用DFPP 技术治疗重症狼疮性肾炎或新月体肾炎、SLE 合并弥漫性肺出血、SLE 合并血栓性微血管病、狼疮性脑病或灾难性抗磷脂抗体综合征等均有效，均可使患者受益。

1.2 DFPP 技术在类风湿关节炎中的应用

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性多关节炎为主要临床表现的异质性、系统性疾病。RA 被认为是目前世界上致残率最高的疾病之一。在病程达到10 年的RA 患者中，有35% ～50% 的患者可丧失生活自理能力和工作能力；在病程达到20 年的RA 患者中，有51% ～70% 的患者可丧失生活自理能力和工作能力。目前，临床上尚未彻底阐明RA 的确切病因。一般认为，类风湿因子（RF）在RA 的发生发展中起着重要作用，IgM-RF 被认为是RF 的主要类型。在活动性RA 患者的血浆中可分离出多免疫球蛋白、自身抗体、急性期反应蛋白等细胞因子。研究指出，RA 活动期患者血清C-反应蛋白（CRP）和血沉（ESR）的水平可明显升高，血清CRP 和ESR 水平的变化可反映RA 患者病情的变化情况。现阶段，临床上治疗RA 的各种药物和方法起效均较为缓慢，且对于难治性RA 的疗效有限。即便是应用相关指南推荐的抗风湿方案治疗RA，仍有一些患者会出现严重的骨质损伤、关节畸形等并发症，导致其生活质量严重下降。王军等[4]研究指出，采用DFPP 技术治疗难治性RA 能快速控制患者的病情，降低其残疾率，提高其生活质量，临床疗效显著。有学者采用DFPP 技术对21 例新发的RA 患者（其中有3 例患者对非甾体类抗炎药不敏感，有7 例患者对盐酸泼尼松不敏感）进行治疗，共连续反复治疗71 次，平均每例患者在1 ～2 周内连续反复治疗（3.7±1.1）次，经治疗这些患者脊柱和关节的功能均得到明显改善。

1.3 DFPP 技术在强直性脊柱炎中的应用

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是以骶髂关节和脊柱附着点出现炎症反应为主要特征的一种风湿免疫性疾病。目前临床上尚未彻底阐明AS 的发病原因，一般认为此病的发生与感染因素和遗传因素有关[5]。刘景铎等[6]将13 例经药物治疗和理疗无效的AS 患者（其中有骶髂关节炎X 线表现的患者12 例，有8 例患者接受过HLA-BB27 检查，且其检查结果均呈阳性）作为研究对象，对这些患者均采用DEPP技术进行治疗，结果显示，治疗结束时其中日常生活功能改善1 级的患者有7 例，改善2 级的患者有4 例，无改善的患者有2 例；其血沉由治疗前的（45.3±26.5）mm/h 降至治疗后的（26.8±21.0）mm/h。虽然DFPP 技术并非是临床上治疗AS 的首选方法，但其在此病治疗中的优势却是其他方法无法替代的。

2 DFPP 技术在肾脏疾病治疗中的应用

2.1 DFPP 技术在抗肾小球基膜型肾小球肾炎治疗中的应用

抗肾小球基膜型肾小球肾炎是一种由自身抗体引起的以坏死性、新月体性肾小球肾炎及肺出血为主要特点的肾脏疾病。肾小球基膜（glomerular basement membrane）是肾小球滤过蛋白的主要屏障，不但可作为免疫复合物的沉积处，其中某些成分还可作为抗原产生相应的抗体，引起抗肾小球基膜型肾小球肾炎。抗肾小球基膜型肾小球肾炎的确切病因目前尚不清楚，可能是多种病因共同作用的结果。此病患者可出现前驱性呼吸道病毒感染、肺受累（主要表现为轻重不等的肺出血）、肾脏受累（主要表现为镜下排血尿或出现肉眼可见的排血尿、中度蛋白尿）、高血压、中重度贫血及中枢神经系统受累等临床表现。当抗肾小球基膜型肾小球肾炎伴有肺出血时，就被临床上称为肺出血- 肾炎抗体综合征（goodpastures syndrome）[7-8]。在20 世纪70 年代以前，抗肾小球基膜型肾小球肾炎患者的死亡率高达90%。自20 世纪70 年代中期临床上引入DFPP 技术以来，抗肾小球基膜型肾小球肾炎患者的死亡率大大降低，其预后明显好转。研究指出，采用皮质类固醇激素、免疫抑制剂联合DFPP 技术对抗肾小球基膜型肾小球肾炎患者进行治疗后，其死亡率可降至13% 左右。最近的一项研究发现，采用皮质类固醇激素、免疫抑制剂联合DFPP 技术治疗抗肾小球基膜型肾小球肾炎后，患者1 年内的平均生存率可提高至70% ～90%，且采用该疗法对血肌酐＜500 mmol/L 的患者进行治疗后其肾功能可得到一定程度的恢复[9-10]。对于伴有肺出血的抗肾小球基膜型肾小球肾炎患者，无论其肾功能如何，采用DFPP 技术对其进行治疗均可使其受益。研究指出，采用DFPP 技术对伴有肺出血的抗肾小球基膜型肾小球肾炎患者进行治疗后，其中有90% 以上患者的病情均能得到缓解与控制[11-12]。对于接受维持性血液透析且不伴有肺出血的抗肾小球基膜型肾小球肾炎患者，采用DFPP 技术对其进行治疗的益处不大。在采用DFPP 技术对抗肾小球基膜型肾小球肾炎患者进行治疗期间，必须使用相关药物抑制其肾小球基底膜抗体的产生，减轻其机体的炎症反应。现阶段一些学者推荐在使用皮质类固醇激素和细胞毒性药物对抗肾小球基膜型肾小球肾炎患者进行治疗的基础上，对其实施DFPP 治疗，并在治疗期间定期监测其尿量、血肌酐及血清抗体的水平，以评估其疗效和预后。

2.2 DFPP 技术在肾移植中的应用

自20 世纪80 年代以来，DFPP 技术被临床上广泛应用于治疗抗体介导性肾移植排斥反应中。采用DFPP 技术联合静脉输注免疫球蛋白法对肾移植后出现急性排斥反应的患者进行治疗可取得较好的疗效，其中多数患者的肾脏功能可明显好转。但采用该方案对肾移植后出现慢性排斥反应的患者进行治疗则无效。研究指出，在对患者进行肾脏移植前，对其实施DFPP 脱敏治疗和药物治疗可有效避免其因ABO 血型差异或不相容而出现超急性排斥反应，提高其肾脏移植的成功率，改善其预后。Higgins 等[13]对42 例接受肾移植的患者进行了259 次DFPP 治疗，结果显示，对此类患者进行DFPP 治疗可取得较好的疗效。相关的研究指出，对于抗HLA 抗体呈阳性的患者，在对其实施肾移植前采用DFPP 技术联合免疫抑制剂对其进行治疗可提高其肾移植的成功率，但这一结论仍有待于通过严格的前瞻性对照研究来佐证。现有的资料证实，DFPP 技术联合静脉输注免疫球蛋白法可作为治疗肾移植后抗体介导性肾移植排斥反应的一种有效手段[14]。

3 DFPP 技术在神经系统疾病治疗中的应用

3.1 DFPP 技术在多发性硬化症治疗中的应用

多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是一种获得性中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病。体液免疫异常是导致MS 发生的重要因素。此病患者可出现一系列的神经功能障碍表现，如波动性感音神经性耳聋、眩晕、神经炎、球后视神经炎、眼球震颤、眼肌麻痹、肢体瘫痪等。目前临床上尚无治愈MS 的有效手段，多对此病患者进行对症治疗及免疫治疗，以减轻其临床症状，控制其病情的发展。研究指出，用免疫疗法、DFPP 技术联合其他药物治疗MS 能有效控制患者病情的发展，减少其病情急性发作的次数。这一治疗机制主要是诱导T 细胞凋亡，终止CNS 的炎症反应，下调细胞黏附分子的表达，修复血脑屏障，减轻脑组织的炎性损害，从而使MS 得到缓解。有研究通过随机对照临床试验的方式比较采用DFPP技术与常规方法治疗MS 的临床疗效，结果显示，与用常规方法治疗MS 相比，用DFPP 技术治疗此病的效果更好[15-16]。

3.2 DFPP 技术在重症肌无力治疗中的应用

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种由突触后乙酰胆碱受体（AchR-Ab）直接介导的、由补体细胞参与的自身免疫性疾病。研究指出，约有85% 的MG 患者进行血清补体测定可检测到突触后AchR-Ab 活性抗体，约有15% 的患者进行血清补体测定可检测到一种或多种具有补体抵抗力或其他免疫成分的活性抗体。MG 的病理基础是机体的免疫系统紊乱，导致神经肌肉接头的突触后AchR-Ab 被自身抗体攻击，引起突触后AchR-Ab 功能异常，直接影响神经肌肉的正常传导和动作发生[17-18]。MG 患者的临床表现主要是部分或全身骨骼肌无力、易疲劳，且其在活动后症状会进一步加重，在休息后症状可明显减轻。目前，临床上多采用乙酰胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂、免疫球蛋白等药物治疗MG。研究指出，对于病程长、病情反复发作且使用乙酰胆碱酯酶抑制剂进行治疗后效果欠佳的MG 患者，采用DFPP 技术对其进行治疗能有效清除其体内异常的免疫细胞，避免这些免疫细胞对突触后AchR-Ab造成严重破坏，从而可有效缓解其临床症状，减少其病情急性发作的次数[19]。

4 小结

DFPP 技术是指通过对一级分离后的致病血浆进行二级分离，然后将去除致病因子后的血浆与血液中的有形成分一同回输至患者体内，从而达到治疗疾病目的的一种选择性血浆分离疗法。DFPP 技术中的“双重”可简单理解为“对血浆进行两层过滤”。现阶段，DFPP 技术在风湿免疫性疾病、肾脏疾病、神经系统疾病等多系统疾病治疗中的应用十分广泛，并取得了显著的成效。相信未来随着DFPP 技术的发展，其在多种疾病的治疗中均会发挥出更加突出的作用。