对孤立性小腿肌间静脉血栓治疗方法的研究进展

刘 静，王 菲

（重庆市永川区人民医院，重庆 402160）

孤立性小腿深静脉血栓（ICDVT）是一种周围型下肢深静脉血栓。其定义为局限在膝下深静脉系统中的血栓，包括胫前静脉血栓、胫后静脉血栓、腓静脉血栓及小腿肌间静脉血栓（CMVT）[1]。孤立性小腿肌间静脉血栓（IMCVT）是ICDVT 的一个分支，其泛指局限于小腿比目鱼肌及腓肠肌静脉丛内的血栓。在此病初发时，由于患者病变静脉丛管腔细小且不对小腿整体静脉回流产生影响，其相关炎症反应相对较轻[2]。此病患者的临床表现较为隐匿，因此常被忽视。早在20 世纪60 年代，研究人员就已提出，比目鱼肌静脉丛是小腿深静脉血栓患者最常见的病变静脉[3]。近年来，随着超声影像学技术的发展，IMCVT 的检出率不断提高。IMCVT 患者若未能及时接受治疗，其静脉血栓可能会向近心端蔓延，严重时甚至可导致其发生肺栓塞。但目前临床上关于IMCVT 的规范治疗仍缺乏足够的循证医学证据。本文现就IMCVT 临床治疗的研究进展综述如下。

1 IMCVT 的临床治疗

1.1 抗凝治疗

抗凝治疗是IMCVT 的基础治疗方法，通过进行抗凝治疗可延长患者的凝血时间，并抑制血栓的形成与蔓延。国外第一个关于IMCVT 治疗原则的研究是2001 年Schwarz 等[4]进行的一项小样本随机研究。在该研究中，研究者将80 例IMCVT 患者分为弹力支持治疗组和抗凝组，分别进行10 d的抗凝治疗和弹力支持治疗。研究结果显示，弹力支持治疗组患者中约有25% 左右的患者发生了下肢深静脉血栓形成，抗凝组患者未发生下肢深静脉血栓形成。可见，抗凝治疗可阻止IMCVT 进一步发展为下肢深静脉血栓形成。有研究人员[5]将406 例IMCVT 患者分为未抗凝组、预防性抗凝组及抗凝治疗组。对预防性抗凝患者进行预防性抗凝处理，对抗凝治疗组患者进行抗凝治疗，对未抗凝组患者不进行任何抗凝干预。然后对各组人员进行长达7.5 个月的随访。结果显示，与其余两组患者相比，抗凝治疗组患者深静脉血栓事件的发生率更低，其血管再通率更高。有研究指出，进行抗凝治疗不仅可显著降低IMCVT 继发静脉血栓事件的发生率，并可提高相关血管的再通率[6]。而对于如何进行抗凝治疗及抗凝治疗的时限目前临床上尚未得出统一定论。国外研究人员[7]提出，无较大出血风险的IMCVT 患者应考虑进行抗凝治疗15 ～30 d。存在深静脉血栓形成高危因素的IMCVT 患者，则可考虑进行更长时间的抗凝治疗。抗凝时间长短还应进一步根据患者静脉血栓相关危险因素、出血风险、激发静脉血栓事件的危险因素（肿瘤、长期卧床等）及相关多中心、大样本、前瞻性研究的经验来制定。美国胸科医师学会制定的第十版《静脉血栓类疾病抗血栓治疗指南》（ACCP-10）中指出，无症状、无血栓蔓延危险因素的患者可考虑不进行抗凝治疗，改为进行为期2 周的影像学随访；若血栓向近心端蔓延则需进行抗凝治疗，以延长凝血时间，预防血栓继续进展及复发[8]。国外研究人员[9]对49 例存在并发小腿深静脉血栓风险的骨科疾病患者进行了长达3 年的回访研究（其中约有一半的患者接受了抗凝治疗）。结果显示，进行及时有效的抗凝处理可降低血栓并发症的发生风险。有研究证实，目前临床上常用的抗凝药物（包括肝素、低分子肝素及华法林等）均可在IMCVT 的预防方面发挥较好的作用。肝素是经典胃肠外应用抗凝药，可作用于抗凝血酶，抑制凝血酶及凝血X 因子的活性。近年来，此药被广泛应用于体外循环、介入治疗及血液透析中[10]。低分子肝素具有应用方便、出血等不良反应较少的优势，是治疗下肢深静脉血栓最常用的胃肠外应用抗凝药物。国内研究人员[11]在研究中分别于术前48 h、24 h、12 h及术后12 h 应用低分子肝素对骨折患者进行治疗。结果显示，术前48 h、24 h、12 h 及术后12 h接受治疗的患者发生静脉血栓的概率分别为4%、12.5%、14.78% 及34.78%。国外研究人员[12]通过对454 例ICDVT 患者进行分组研究，为治疗组患者联用华法林与肝素等进行至少30 d 的抗凝治疗，对对照组患者进行常规的抗凝处理。结果显示，治疗组患者血栓向近心端蔓延及肺栓塞的发生率显著低于对照组患者。这表明，联用华法林与肝素等对ICDVT 患者进行长时间的抗凝治疗可显著降低其血栓向近心端蔓延及肺栓塞的发生风险。华法林需将体内有活性的凝血因子尽数消耗后才可起效，显效较慢，治疗时间窗较窄。在应用此药期间，需定期抽血检测凝血功能[13]。与传统的抗凝剂相比，新型抗凝剂（如凝血酶直接抑制剂及Xa 因子抑制剂）具有诸多优势。凝血酶直接抑制剂可将血纤维蛋白原特异性水解为纤维蛋白，从而可抑制血小板的聚集。目前临床上常用的凝血酶直接抑制剂包括水蛭素、阿加曲班等[14]。但这类药物治疗窗口狭窄且需经静脉途径给药。相比之下，Xa 因子抑制剂具有更好的抗凝效果，可阻滞凝血放大效应。目前临床上常用的此类药物包括黄达肝葵钠、利伐沙班等。利伐沙班已在2012 年被FDA 批准用于防治下肢深静脉血栓及肺栓塞。国内研究人员[15]将100 例脊柱手术后出现MCVT 的患者分为三组，并分别应用利伐沙班（术后6 h 开始口服，10 mg/次，1 次/d）、依诺肝素（术后6 h 开始皮下注射，4000 UI/次，1 次/d）及低分子肝素钙（术后12 h 开始皮下注射，5000 UI/次，1 次/d）进行治疗。结果显示，用利伐沙班与低分子肝素钙对MCVT 患者进行治疗的效果较好，且安全性较高。国外研究人员也通过试验对利伐沙班抗凝的作用与安全性给予了证实。研究人员认为，利伐沙班可显著提高周围型下肢深静脉血栓患者的血栓清除率。此药可在短时间内达到血浆峰浓度且生物利用度较高。有研究指出，利伐沙班可与Xa 因子的活性位点结合，激活组织凝血酶原，从而可发挥抗凝作用。近年来，临床上开始尝试采用中西医结合疗法对IMCVT 患者进行治疗。国内研究人员在进行常规治疗的基础上对骨折术后患者进行脉络宁针剂静脉滴注及低分子肝素钙皮下注射。治疗1 个月后，患者的各项凝血功能指标均显著优于单独应用低分子肝素钙进行治疗的患者。可见，用中西医结合疗法治疗IMCVT 可有效地消融患者的血栓，改善其下肢功能，且安全性较高。

1.2 溶栓治疗

进行溶栓治疗主要是指经静脉注射溶栓药物，以溶解血栓，使阻塞的血管再通。目前临床上常用的溶栓药物以链激酶、尿激酶及重组组织型纤溶酶原激活物为主，尤其以尿激酶的应用最为广泛[16]。以往临床上多认为在血栓患者发病1 周内对其进行治疗的效果最佳。在血栓患者的病程超过1 个月后，对其进行溶栓治疗的效果往往较差。而现阶段临床上多认为，对于部分慢性血栓形成患者，在其病程的各个阶段对其进行溶栓治疗均可获得不同程度的效果。一般来说，临床上多采用经患肢足背静脉注入尿激酶的方式对下肢静脉血栓患者进行治疗。国内研究人员[17]将43 例IMCVT 患者分为对照组和观察组，对对照组患者进行单纯抗凝治疗，在此基础上对观察组患者进行尿激酶溶栓治疗。结果显示，观察组患者出院时及出院后3 个月血栓的清除率均达到95.00%，对照组患者出院时及出院后3 个月血栓的清除率分别为65.22%、78.26%，观察组患者出院时及出院后3 个月血栓的清除率均显著高于对照组患者。这表明，应用尿激酶溶栓联合抗凝疗法治疗IMCVT 的效果较好，可提高患者血栓的清除率。重组链激酶多通过基因工程技术合成后获得，可使纤溶酶原转化为纤溶酶并溶解血栓，但该药的价格较为昂贵，其临床应用相对受限。重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）多用于冲击治疗，具有疗效好、溶栓作用强的优点。

1.3 下腔静脉滤器（IVCF）的临床应用

ICVF 早在二十世纪六十年代就已经开始应用于对肺栓塞的预防。大量的研究表明，为存在肺栓塞高危因素的患者应用IVCF 预防肺栓塞可有效地降低其肺栓塞的发生风险。近年来，随着临床研究的不断深入及相关技术的改进与更新，ICVF 已广泛应用于对来自下肢的大块脱落血栓进行拦截，从而可在预防致命性肺栓塞的发生方面发挥重要作用。但目前临床上对于ICVF 置入术的适应证仍存在较大争议。部分学者[18]认为，接受大型外科手术的患者发生肺栓塞的风险较高，应为其留置临时型IVCF，以预防其发生肺栓塞。而对于已并发IMCVT 的患者是否应于接受大型外科手术前留置IVCF 来预防肺栓塞目前临床上仍无统一意见。在下腔静脉内成功留置IVCF 理论上来说可实现对直径超过3 mm 栓子的拦截（直径不超过3 mm 的栓子诱发肺栓塞的风险较低）。研究人员[19]采用彩超技术对MCVT 患者比目鱼肌静脉丛内的血栓及腓肠肌静脉丛内血栓的大小进行测量后发现，158 处比目鱼肌静脉血栓的平均直径为（7.9±3.1）mm，平均长度为（2.1±0.7）cm ；147 处腓肠肌静脉血栓的平均直径为（6.4±2.0）mm，平均长度为（1.7±0.5）cm。一项研究指出，MCVT 的直径一旦超过7 mm，将成为诱发肺栓塞的高危因素。当MCVT 直径小于IVCF 的最大通过直径，IVCF 是否还能发挥预防肺栓塞的作用是目前临床上研究的重点。目前大部分研究人员均认为，对大部分栓子较大的下肢静脉血栓患者来说，留置IVCF 是有效且必要的，但在应用前应先对患者的病情及手术指征进行详细、综合的分析，然后制定出有针对性的治疗方案，并严格执行治疗方案，以有效地预防肺栓塞的发生。

2 小结

IMCVT 具有初期症状隐匿、患者自觉症状轻、临床体征不明显的特点，若不及时发现与治疗将进一步诱发下肢深静脉血栓形成与肺动脉栓塞。这不仅会对患者的临床治疗效果及预后造成影响，严重时甚至可危及其生命。近年来，随着辅助诊断技术的应用与推广，IMCVT 的诊断率也不断提高。但临床上对此病仍缺乏足够的认识。目前，国内外对于IMCVT 的治疗方法也尚未达成共识。笔者认为，IMCVT 的发病机制、更加安全有效的IMCVT 治疗方式是未来临床上研究的重点。