对1例丙硫氧嘧啶致ANCA相关性血管炎病例的报道分析

杭嘉吉，张真稳

（1. 扬州大学医学院，江苏 扬州 225000 ；2. 扬州大学附属苏北人民医院内分泌科，江苏 扬州 225000）

丙硫氧嘧啶（PTU）也叫丙基硫氧嘧啶，是临床上常用的一种抗甲状腺药物。此药可对甲状腺内的过氧化物酶系统产生抑制作用，阻止甲状腺内酪氨酸的碘化及碘化酪氨酸的缩合反应，从而可抑制甲状腺激素的合成。此药常见的不良反应有皮肤瘙痒、皮疹、粒细胞减少、胃肠道反应、关节痛、头痛等，PTU 致中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎在临床上极为少见。多数临床医生对PTU致ANCA 相关性血管炎缺乏足够的认识，易造成漏诊和误诊。近年来我院收治了1 例PTU 致ANCA 相关性血管炎患者，现将其诊治过程报告如下。

1 病例资料

患者女，24 岁，因“间断性肉眼可见排血尿10 余年，血肌酐增高4 年”入住我院。2005 年该患者在无明显诱因的情况下间断出现肉眼可见的排血尿症状，于外院进行尿常规检查的结果是：尿蛋白（3+）、尿隐血（3+）、尿红细胞数量为5个/HP，其血压升高。外院诊断其病情为“慢性肾小球肾炎”，采用强的松（口服，60 mg/ 次，1次/d）对其进行治疗，后逐渐减量至停药。此后该患者多次复查尿常规提示尿蛋白在（+）至（+-）间波动，尿隐血一直为（+）。2012 年2 月10 日该患者在我院门诊进行肾功能检查，结果显示血肌酐为126.6 μmol/L。该患者于2002 年被诊断患有甲状腺功能亢进症，长期服用PTU 进行治疗，无明显关节疼痛，无发热、肌痛、乏力、食欲减退等症状。之后其进行相关检查提示尿蛋白（+）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）（+），遂于2012 年2 月21 日接受肾穿刺活检，结果显示：1）进行PAS 染色发现3 条皮- 髓交界肾组织和16 个完整的肾小球，肾小球体积正常，其中有7 个（占43.8%）肾小球发生球性硬化，有2 个（占12.5%）肾小球发生节段性硬化，有2 个（占12.5%）肾小球发生球囊粘连，未见新月体形成；多灶状肾小管萎缩、间质纤维化，片状炎性细胞浸润，炎性细胞以淋巴细胞和单核细胞为主，有少量蛋白管型；小动脉玻璃样改变，动脉内膜增厚。2）进行PASM、Masson 染色可见肾小球系膜区有少量嗜复红物沉积，基底膜不厚，未见双轨及分层。3）IgA（++）、IgM（+）、C3（+）、C1q（+），沿系膜区块状沉积；IgG（-）、C4（-）、Fib（-）。其病情的病理诊断结果是：IgA 肾病（Lee 分级为Ⅳ级）。结合其ANCA（+）及肾脏受累的表现（如排血尿、蛋白尿、血肌酐升高等）综合考虑其发生PTU 致ANCA 相关性血管炎。让其停用PTU，并采用强的松（口服，60 mg/次，1 次/d）对其进行治疗，后逐渐将此药减量至10 mg/次，1 次/d。2015 年1月该患者在我院接受同位素治疗，治疗后其出现甲状腺功能减退（甲减）的表现，口服优甲乐（75 μg/次，1 次/d）进行治疗。2016 年1 月该患者为求进一步诊治，遂来我院就诊。入院查体结果：体温为36.6℃，脉搏为78 次/min，呼吸频率为20 次/min，收缩压为116 mmHg，舒张压为58 mmHg，两肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，其余查体结果未见明显异常。尿常规检查结果：尿隐血（+-），尿蛋白（+-），尿红细胞为8.0 个/μL。肾功能检查结果：血尿素氮为9.44 mmol/L，血肌酐为132.0 μmol/L，肾小球滤过率为70.36 mL/min，血抗髓过氧化物酶为76.52 RU/mL，CANCA（-） ，PANCA（+）。胸部CT 检查结果：左肺上叶小结节，纵隔内及双侧腋窝淋巴结显示。泌尿系统彩超检查结果：右肾体积偏小，左肾囊肿。对其进行血常规检查、血沉检查、C- 反应蛋白检查、通气功能检查、CO 弥散量检查、心电图检查、超声心动图检查均未见明显异常。用优甲乐（口服，75 μg/ 次，1 次/d）、强的松（口服，20 mg/ 次，1 次/d）、复方α 酮酸（口服，2.52 g/ 次，3 次/d）、吗替麦考酚酯（口服，0.5 g/ 次，2 次/d）对其进行治疗后，其病情得到控制，于2016 年1 月21 日出院。出院诊断结果：PTU 致ANCA 相关性血管炎，ANCA 相关性肾炎，甲状腺功能减退症（继发于甲状腺功能亢进症）。该患者在出院后多次复查甲状腺功能，2018 年3 月23 日复查甲状腺功能的结果是：总三碘甲状腺原氨酸为1.37 pmol/L，总甲状腺素为119.4 pmol/L，促甲状腺激素为7.890 mIU/L。根据检查结果将优甲乐的用量调整为125 μg/次，1 次/d。之后该患者分别于2019 年3 月29日、2020 年7 月16 日、2020 年10 月22 日、2021 年1 月22 日复查甲状腺功能，结果均正常，继续使用优甲乐（口服，125 μg/ 次，1 次/d）进行治疗。出院后其多次进行肾功能复查的结果是：血肌酐为137 ～166 μmol/L，血尿素氮为9.45 ～13.4 mmol/L。继续使用强的松（口服，15 mg/ 次，1 次/d）+吗替麦考酚酯（口服，0.25 g/次，2 次/d）进行治疗。

2 讨论

ANCA 相关性血管炎是指与ANCA 密切相关的以寡或无免疫复合物沉积为主要特征的一种原发性坏死性小血管炎。此病主要影响小血管（即毛细血管、小静脉和小动脉），可累及肾脏、皮肤、呼吸道、耳鼻喉、神经等多个器官和系统。ANCA 相关性血管炎的发生主要与抗蛋白酶3 抗体（PR3-）、抗过氧化物酶抗体（MPO-）及补体C5a 的大量生成有关[1]。此病主要分为以下3 种类型：1）显微镜下多血管炎（MPA）。MPA 好发于55 ～75 岁的男性群体，易累及肾脏。此病患者常表现为镜下血尿、红细胞管型尿、蛋白尿等，对其进行肾脏活检多见坏死性肾小球肾炎，其病情可急剧恶化，易发生肾功能不全。2）肉芽肿性血管炎（GPA）。GPA 好发于40 ～50 岁的人群，男性的发病率略高于女性，易累及呼吸道。此病患者可出现鼻腔和口腔溃疡、鼻腔出血、副鼻窦炎等上呼吸道受累的表现，对其进行X 线胸片检查可发现异常，一些患者还可出现不同程度的血肌酐水平升高、排血尿、蛋白尿等肾脏受累的表现。3）嗜酸性肉芽肿性血管炎（EPGA）。EPGA好发于38 ～54 岁的人群，男性和女性的发病率相当，易累及神经系统（主要为外周神经系统）。此病患者可出现支气管哮喘、过敏性鼻炎、发热、嗜酸性粒细胞升高等表现[2]。抗甲状腺药物（ATD）是诱发血管炎的常见药物。Balavoine 等[3]研究指出，在ATD 相关性血管炎患者中，约有75% 的患者使用的ATD 为PTU，约有25% 的患者使用的ATD 为甲巯咪唑（MMI）。PTU 相关性血管炎好发于中青年女性群体。此病患者可出现多器官和系统（如肾脏、肺、关节、皮肤、血液系统等）损害的表现，对其进行PANCA 检测的结果多呈阳性或显示滴度升高，对其进行组织活检可见血管炎的表现，停药后其症状和体征通常可得到缓解，抗体滴度会逐渐下降[4]。本例患者为青年女性，有长期服用PTU 史，对其进行相关检查提示血抗髓过氧化物酶的水平升高、PANCA（+），且其存在肾小球硬化、多灶状肾小管萎缩、间质纤维化、片状炎性细胞浸润、小动脉玻璃样改变、动脉内膜增厚等血管炎的表现。对该患者进行长期的门诊随诊发现，其停药多年后血肌酐、血尿素氮的水平仍较高，这可能与PTU 会对肾脏造成长期影响有关。对该患者进行病理活检除了发现其存在血管炎的表现外，在其肾小球系膜区还发现有IgA沉积。张爱平等[5]研究发现，血管炎合并IgA 肾病的患者通常有以下特点：1）发病较急，有排血尿、蛋白尿、肾功能不全等肾脏受累的表现。2）多存在肺部损害，表现为炎性细胞肺部浸润和肺间质病变。3）肾脏的病理表现多为出现新月体肾小球肾炎，且多伴有肾小管间质炎性细胞浸润。4）进行免疫病理学检查可见IgA 多呈阳性表达，而典型血管炎患者的IgA 多呈阴性表达或弱阳性表达。研究指出，约有50% 的PTU 致ANCA 相关性血管炎患者的肾脏内有免疫复合物沉积，因此其肾脏损害具有一定的异质性，而非均为寡免疫复合物型血管炎。另外，对继发性IgA 肾病患者进行病理学检查通常可见其肾组织内有大量炎性细胞浸润，其肾血管及间质小管的病变较肾小球病变更为突出。对本例患者进行肾活检可见多灶状肾小管萎缩、间质纤维化、大量片状炎性细胞浸润、IgA（++）、IgM（+）沉积，这提示PTU 致ANCA相关性血管炎患者有出现继发性IgA 肾病的可能。目前临床上针对PTU 致ANCA 相关性血管炎尚无统一的治疗方案，但均主张首先要停用PTU。由于PTU、MMI 的结构相似，存在交叉反应，且MMI 也可引起血管炎，因此不主张用MMI 替换PTU，而建议对患者进行外科手术或同位素治疗，以缓解其甲状腺功能亢进症。针对血管炎，可采用激素+ 免疫抑制剂的方案进行治疗。本例患者已停用PTU，改行同位素治疗，治疗后其发生甲减，后一直用优甲乐来控制甲减，目前其甲状腺功能基本正常。针对其发生的血管炎，一直采用小剂量激素+ 免疫抑制剂对其进行维持治疗。

综上所述，对于使用PTU 进行治疗的甲状腺疾病患者，需警惕其发生ANCA 相关性血管炎，在用药期间要定期监测其ANCA、肾功能指标、尿常规指标等相关指标。一旦发现患者出现PTU致ANCA 相关性血管炎，应及早停用PTU，并对其进行有针对性的治疗，以挽救其残余肾功能，避免其发生肾功能衰竭。