肿瘤代谢重编程在化疗耐药与免疫治疗耐受中的研究进展

邸宇琴 丁宇烽 王雄军

肿瘤代谢重塑也称代谢重编程，是恶性肿瘤发生发展的十大特征之一[1]。在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞的代谢特征发生变化，以满足肿瘤内环境稳态和快速生长的需求。肿瘤化疗耐药时，细胞为了生存，其代谢途径通常发生改变，其中变化比较显著的途径包括糖酵解途径、谷氨酰胺代谢途径、丝氨酸合成、氧化磷酸化、磷酸戊糖途径、脂肪酸氧化、蛋氨酸代谢途径等。因此，靶向代谢改变或可有效逆转或延缓肿瘤化疗耐药，代谢抑制剂联合化疗药物可能是治疗肿瘤耐药的有效策略。

除化疗外，在过去十年中，免疫疗法的发展已经改变了肿瘤治疗模式。但多数患者仍然没有从免疫治疗中获益，这可能归因于免疫抑制肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的重编程不足，从而限制了抗肿瘤免疫的恢复。各种代谢机制和营养感应机制协调了TME中免疫细胞的行为，以响应TME中的营养可用性。肿瘤浸润性免疫细胞通常会因肿瘤细胞代谢重编程而经历代谢应激，导致抗肿瘤免疫反应受损，同时肿瘤细胞代谢重编程也能影响免疫检查点抑制剂调节T细胞的激活作用[2]。因此，针对肿瘤代谢的药物可能通过TME的代谢重编程和抑制免疫治疗耐受来协同增强免疫治疗效果。本文将从糖酵解途径、谷氨酰胺代谢途径、丝氨酸合成、氧化磷酸化、磷酸戊糖途径、脂肪酸氧化、蛋氨酸代谢途径等代谢通路对相关研究进展进行综述。

1 糖酵解途径

正常细胞主要依靠线粒体的氧化磷酸化为细胞供能，糖酵解是肿瘤细胞主要的能量代谢来源。肿瘤细胞在有氧条件下削弱有氧呼吸，通过糖酵解获得大量三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），这种现象被称为“Warburg effect”[3]。除了提供细胞能量，糖酵解的代谢中间体在大分子生物合成中也起关键作用，能在减少营养供应的条件下赋予肿瘤细胞生长优势。

越来越多的证据表明，有氧糖酵解不仅能促进肿瘤细胞增殖，还与化疗耐药性有关。因此，靶向糖酵解的药物可能为肿瘤化疗提供额外的杀伤能力。例如靶向己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）的2-脱氧-D-葡萄糖（2-deoxy-d-glucose，2-DG）可被HK2磷酸化生成无法代谢的6-磷酸-2-脱氧-D-葡萄糖而在细胞内聚集，从而将糖酵解阻断于起始阶段。RUPRECHT等[4]报道拉帕替尼耐药的细胞系中蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号通路和糖酵解途径发生显著激活，通过抑制糖酵解能有效增强耐药细胞系对拉帕替尼的敏感性。KORGA等[5]采用糖酵解抑制剂2-DG等与阿霉素联合治疗肝肿瘤细胞，结果显示，与阿霉素单独处理相比，联合治疗能更有效抑制肝肿瘤细胞活性，并促进细胞凋亡。这表明糖酵解抑制剂可增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，其机制可能是糖酵解抑制剂减少了肿瘤细胞的能量供应，从而降低了肿瘤细胞对化疗药物的抗性。

同时，糖酵解及其代谢产物的积累还会抑制TME中免疫细胞的功能，进而促进免疫治疗耐受[6]。TME伴随着不同程度和类型的免疫细胞浸润，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）需要TME内的营养物质来支持其增殖和分化[7]。有研究发现，即使有足够的肿瘤抗原供T细胞识别，肿瘤还是可以通过竞争性摄取葡萄糖来抑制肿瘤浸润性T细胞的功能[8]。有研究表明，肿瘤细胞的糖酵解活性可能限制T细胞的葡萄糖消耗，从而导致T细胞衰竭和免疫逃逸[9]。如肾细胞癌组织中葡萄糖代谢的加速与CD8+效应T细胞低浸润有关，在组织微阵列分析中发现葡萄糖转运蛋白1（glucose-transporter 1，GLUT-1）表达与浸润T细胞数量呈负相关[10]。当TME中缺乏葡萄糖时，大多数免疫细胞的功能会出现缺陷。低葡萄糖水平能激活细胞中的“能量受体”AMPK，使雷帕霉素靶标蛋白复合体1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）受体磷酸化，从而抑制mTORC1信号通路的活性[11]。同时，低葡萄糖水平还能通过mTORC1降低HIF-1α的活性水平。除了营养消耗外，肿瘤细胞产生的代谢物还可以对微环境中的免疫细胞产生深远的影响[12]。例如，在卵巢癌患者和小鼠模型中，肿瘤细胞有氧糖酵解增加的副产物乳酸能通过降低自噬因子FIP200在幼稚T细胞中的表达，从而诱导细胞凋亡[13]。乳酸还可以通过激活细胞膜上的单羧酸转运蛋白4被输出到细胞外环境，形成酸性TME，从而促进肿瘤细胞增殖并抑制肿瘤免疫，最终致使肿瘤进展[14-15]。TME的有氧糖酵解和由此产生的酸化对T细胞介导的抗肿瘤免疫反应和肿瘤浸润髓样细胞的活性都有很强的抑制作用[16]。此外，NK细胞过量摄入病理浓度的乳酸可导致细胞内酸化，抑制活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）信号上调，导致NFAT调节的干扰素γ（interferon-gamma，IFN-γ）产生减少，并促进细胞凋亡[17-18]。总之，以上研究表明，糖酵解及其代谢产物的积累和伴随的酸化TME能抑制免疫细胞功能，并消除对肿瘤的免疫监视，最终导致免疫逃逸和免疫治疗耐受。

2 谷氨酰胺代谢途径

谷氨酰胺是机体内含量最多的游离氨基酸，可经谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）催化转化为谷氨酸，为肿瘤细胞能量代谢提供关键能源。正常细胞通过自身合成产生谷氨酰胺，而肿瘤细胞需要通过膜上转运体从细胞外摄入谷氨酰胺或增强谷氨酰胺代谢通路中关键代谢酶的表达与活性，以维持细胞快速增殖的需要。谷氨酰胺代谢可为肿瘤细胞过度激活的糖酵解和氧化磷酸化提供原料，还可通过促进代谢稳态诱发肿瘤细胞对化疗药物的抵抗[19]。

血液中的高水平谷氨酰胺浓度提供了一个现成的碳、氮源，可用于支持肿瘤细胞的生物合成、能量代谢和细胞内稳态，促进肿瘤细胞生长。谷氨酰胺通过细胞中的转运蛋白SLC1A5运送到细胞中。在营养匮乏的条件下，肿瘤细胞可以通过分解大分子获得谷氨酰胺。过度激活PI3K、AKT、mTOR、KRAS基因或MYC通路的肿瘤细胞，能通过谷氨酸酶或转氨酶的催化，刺激谷氨酸代谢生成α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）。而α-KG进入三羧酸（trichloroacetic acid，TCA）循环，可以为细胞提供能量。此外，RAS过度激活可以促进胞饮作用，肿瘤细胞清除胞外蛋白，降解为包括谷氨酰胺在内的氨基酸，从而为肿瘤细胞提供营养物质。研究表明，由c-Myc或KRAS驱动的肿瘤十分依赖于外源性谷氨酰胺，GLS的药理抑制在三阴性乳腺癌、急性髓系白血病以及非小细胞肺癌中均展现了出色的成效[20]。目前，已有一款GLS抑制剂进入针对血液肿瘤和实体瘤的Ⅱ期临床阶段。

除了肿瘤细胞，谷氨酰胺在免疫细胞中的利用率也很高，其可以支持细胞命运决定和影响免疫治疗的耐受反应，如调控淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等[21-23]。据报道，谷氨酰胺剥夺可以抑制T细胞增殖和细胞因子的产生，而体外T细胞激活期间的谷氨酰胺限制可促进记忆性CD8+T细胞分化[24]。许多免疫细胞中谷氨酰胺的高利用率都与其功能活动有关，如细胞增殖、抗原呈递、细胞因子的合成和分泌、NO和过氧化物的产生、吞噬作用等，这些功能都间接或直接依赖于NADPH储备，并影响肿瘤免疫逃逸和免疫治疗效果[25]。谷氨酰胺在巨噬细胞和中性粒细胞中的利用率也很高，即随着谷氨酰胺利用率增加，免疫细胞的凋亡率显著降低。例如，谷氨酰胺可以通过降低促凋亡蛋白Bax和Bcl-xs的表达减少中性粒细胞凋亡[26]。此外，通过阻断肿瘤细胞中的谷氨酰胺途径，增加TME中的氨基酸含量，可以增强免疫细胞的杀伤效果。有研究发现，阻断谷氨酰胺可以诱导不同的代谢过程，从而克服肿瘤的免疫逃逸，增强免疫治疗效果[27]。这表明以谷氨酰胺代谢为靶点可能是促进免疫治疗的一种潜在新方法。值得注意的是，谷氨酰胺剥夺也被证明可在体外阻碍TH1细胞分化，但有利于分化培养中调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）的发育[28]。这些对不同T细胞亚群的相反反应明确了进一步对其进行研究的必要性，也有助于阐明谷氨酰胺代谢如何在TME细胞中发挥调节作用，以及谷氨酰胺如何协调T细胞反应和免疫治疗的潜在机制。

3 丝氨酸代谢

丝氨酸作为非必需氨基酸，在体内可通过丝氨酸合成通路合成，是葡萄糖和谷氨酸之后的第三大肿瘤细胞代谢相关物质，与肿瘤的发生密切相关。肿瘤能利用丝氨酸生物合成途径，通过控制相关酶的表达而减少对外源供应的依赖。研究表明，限制丝氨酸和甘氨酸摄入能显著抑制肠道肿瘤和淋巴瘤小鼠中肿瘤细胞的增殖。还有研究表明多种肿瘤类型中丝氨酸合成途径相关酶表达上调，且合成途径中的第一个酶磷酸甘油酸脱氢酶（phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）的基因拷贝数增加，其表达水平升高会引起丝氨酸合成通道的代谢流量增加[29]。PHGDH和单糖丝氨酸代谢在肿瘤细胞中除了能提供蛋白质和核苷酸生物合成所需的物质外，PHGDH还能使α-KG还原成肿瘤代谢物D-2-羟戊二酸（D-2-hydroxyglutarate，D-2HG），从而引起肿瘤转化，影响蛋白质和DNA共价修饰，如甲基化。WEI等[30]通过全基因组CRISPR筛选发现PHGDH是肝癌索拉非尼耐药的关键代谢酶，索拉非尼治疗时通过诱导PHGDH表达激活丝氨酸合成，利用PHDGH抑制剂NCT-503与索拉非尼协同作用，可以消除体内肝癌的生长。这一研究表明，靶向丝氨酸合成可能是克服肿瘤耐药的有效途径。

单碳代谢作为增殖细胞中关键代谢节点出现的一种途径，其包括一个相互关联转运的生化网络，能促进单碳单元的生物合成和转移[31]。叶酸中间体如四氢叶酸（tetrahydrofolate，THF）是用于从头核苷酸合成的单碳单元的活性载体。破坏叶酸代谢的疗法，如甲氨蝶呤，可用于治疗某些自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和克罗恩病[32]。以上研究证明了单碳代谢对免疫细胞功能的临床重要性。虽然THF及其衍生物在单碳代谢中充当甲基的载体，但该途径的主要碳供体之一是非必需氨基酸丝氨酸。丝氨酸通过丝氨酸羟甲基转移酶（serine hydroxymethyltransferse，SHMT）转化为甘氨酸，该酶将甲基从丝氨酸转移到THF，从而帮助推动叶酸循环。丝氨酸、甘氨酸、一碳（serine-glycine-one-carbon，SGOC）代谢网络有助于协调核苷酸、NADPH和谷胱甘肽（glutathione，GSH）的生物合成，以支持肿瘤细胞中的大分子生物合成和氧化还原平衡[33]。还有研究显示，丝氨酸是抗原刺激后T细胞最佳扩增的必要代谢物，在没有外源丝氨酸或SHMT抑制的情况下培养的T细胞在激活、生物能学或细胞因子产生方面没有损伤，但不能有效增殖，在维持丝氨酸限制饮食的动物体内证实抗原特异性T细胞的扩增也受到损伤[34]。这表明丝氨酸是一种关键的免疫代谢物，可通过控制T细胞增殖能力而直接调控适应性免疫能力和肿瘤免疫治疗的反应度及耐受程度。

4 氧化磷酸化

氧化磷酸化是有机物在体内氧化释放的能量通过呼吸链供给二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）与无机磷酸合成ATP的偶联反应[35]，氧化磷酸化是多种肿瘤的活跃代谢途径。B细胞急性淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）是一种严重的恶性造血疾病，会引起造血干/祖细胞的克隆扩增。尽管化疗被认为是B-ALL治疗最有效的方法之一，但使用阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）、蒽环类抗生素或其他化疗药物治疗后，仍有20%的患者复发。CHEN等[36]利用SoNar（NADH/NAD+sensor）转基因小鼠品系，证明了B-ALL细胞在氧化磷酸化方面具有优势，SoNar表达低的人类原代B-ALL细胞更偏爱氧化磷酸化，对Ara-C处理更具抵抗力，使用二甲双胍、小檗碱和维奈托克抑制氧化磷酸化后可以减弱Ara-C诱导的耐药性。该研究为理解氧化磷酸化与B-ALL细胞间的潜在联系提供了独特的视角。然而，GENTRIC等[37]结合多组学分析发现，晚期卵巢癌的碳源分布不均匀，主要分为低氧和高氧氧化磷酸化，低氧表现为糖酵解代谢，而高氧依赖于氧化磷酸化、谷氨酰胺和脂肪酸氧化支持，并表现出慢性氧化应激。该研究还发现在高氧氧化磷酸化肿瘤中，慢性氧化应激可促进早幼粒细胞白血病核小体聚集，导致转录共激活因子（peroxisome proliferator-activated receptor-gamma co-activator-1 alpha，PGC-1α）激活，而活性PGC-1α能增加电子传递链复合物的合成，从而促进线粒体呼吸。重要的是，高氧晚期卵巢癌对常规化疗的反应增强，促进卵巢癌中的氧化磷酸化可增强化疗敏感性。

此外，Treg细胞、M2巨噬细胞和记忆T细胞（memory T cell，Tm）主要依靠氧化磷酸化提供能量，干扰氧化磷酸化可以抑制免疫细胞的功能，影响抗肿瘤免疫治疗效果[38]。例如，静止的NK细胞主要依靠氧化磷酸化生存，当它被一些细胞因子激活时，NK细胞会上调氧化磷酸化用以支持IFN-γ的产生，从而发挥其免疫杀伤功能。此外，静息期T细胞也主要依赖于氧化磷酸化、抗原呈递以及以非线粒体依赖的方式诱导糖酵解途径[39]。最近一项研究表明，线粒体氧化磷酸化通过协调不同的细胞和分子事件抑制Treg细胞，从而调节免疫治疗耐受[40]。而在缺氧、凋亡、坏死或炎症等条件下，ATP可以从细胞释放到淋巴细胞的细胞外微环境中[41-42]。细胞外ATP对CD4+T细胞和Treg细胞的功能也有调节作用，且这种调节依赖于其浓度[43]。高浓度的细胞外ATP对CD4+T细胞活性有双峰效应，使用250 nM浓度可刺激细胞增殖、细胞因子释放和黏附分子表达，从而增强免疫治疗效果；当浓度为1 mM时，能诱导细胞凋亡并抑制CD4+T细胞活性，从而产生免疫抑制作用[44]。此外，高浓度的细胞外ATP还可以导致高浓度腺苷的产生，而ATP降解产生的腺苷具有明显的免疫抑制作用[45]。因此，未来有必要设计大规模研究，以确定细胞外ATP在肿瘤免疫治疗耐受中的作用和意义及其在肿瘤患者治疗和预后中的价值。

5 磷酸戊糖途径

磷酸戊糖途径是葡萄糖氧化分解的一种方式。磷酸戊糖途径是指由葡萄糖生成磷酸戊糖及NADPH等，磷酸戊糖再进一步转变成甘油醛-3-磷酸（glyceraldehyde-3-phosphate，GA3P）和果糖-6-磷酸（fructose-6-phosphate，F6P）的反应过程。GA3P和F6P是糖酵解的中间产物，可进入糖酵解途径，因此磷酸戊糖途径也称磷酸戊糖旁路。磷酸戊糖途径是磷酸戊糖和核糖核苷酸合成所必需的途径，也是NADPH的主要来源。

磷酸戊糖途径在帮助偏好糖酵解的肿瘤细胞满足其合成代谢需求并在抗氧化应激方面起着关键的作用。化疗应激、电离辐射或化疗可引起活性氧（reative oxygen species，ROS）水平升高，而肿瘤细胞通过增加磷酸戊糖途径活性以抵抗氧化应激诱导的细胞凋亡。有研究表明，在非药物诱导的耐药细胞模型中，磷酸戊糖途径发挥关键作用[46]。该研究发现当磷酸戊糖途径活性增加时，GSH水平增加，这使KRAS突变的肺癌和胰腺癌具有生长优势且耐药性增强。此外，磷酸戊糖途径通路抑制剂联合放化疗可增强疗效。如脱氢表雄甾酮作为葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的非竞争性抑制剂，在体外实验中均可明显抑制磷酸戊糖途径和NADPH产生，从而增强紫杉醇对乳腺癌的治疗疗效[47]。

CD4+T细胞激活后进入磷酸戊糖途径的葡萄糖显著增加。磷酸戊糖代谢途径是NADPH的主要细胞来源，也是新激活的CD8+T细胞中脂肪酸和质膜合成所必需的[48]。激活的T细胞中的ROS水平需要进行精细调节，尽管失调的ROS水平可能具有毒性，但ROS在效应T细胞（effector T cell，Teff）活化中起重要作用[49]。除了调控T细胞功能外，中性粒细胞也需要通过磷酸戊糖途径利用葡萄糖[50]。此外，当M1型巨噬细胞中糖原分解时，大量葡萄糖-6-磷酸流向磷酸戊糖途径，导致NADPH/NADP+比值增加，并促进GSH产生[51]。而阻断糖原分解或抑制磷酸戊糖途径的氧化阶段可导致M1巨噬细胞降低GSH/GSSG比值，增加ROS水平，并促进M1巨噬细胞凋亡[52-53]。因此，磷酸戊糖途径的代谢异常也会影响肿瘤免疫治疗的效果。

6 脂肪酸代谢

脂肪酸代谢通过增强脂质合成、储存和分解代谢支持肿瘤的发生、进展及治疗抵抗。脂肪酸代谢以多种方式影响肿瘤细胞生物学，特别是包括合成细胞膜的脂质组成部分甘油磷脂，以及信号中间体，如磷脂酰肌醇（4，5）二磷酸盐、二酰基甘油和磷脂酸等能促进有丝分裂和/或致肿瘤信号传导。脂肪酸也是线粒体ATP和NADH合成、二十烷类合成和信号蛋白翻译后蛋白-脂质修饰的底物。肿瘤细胞可以从各种细胞内和细胞外来源获得脂肪酸，因此这些脂肪酸代谢的改变是肿瘤发生和转移的一个特征[54]。

肿瘤细胞对化疗药物的反应和抵抗长期以来被认为与细胞膜脂质组成的改变有关，化疗耐药肿瘤细胞株的特征之一是膜中脂质双分子层流动性降低，这种流动性降低是由于膜脂中饱和脂肪酰链占优势，特别是脂质肿瘤细胞，例如与敏感细胞系相比，耐化疗卵巢肿瘤和白血病细胞系中鞘磷脂和/或胆固醇含量增加。由于膜中脂质双分子层流动性降低，通过被动扩散或内吞作用的药物摄取被破坏。此外，膜中脂质双分子层流动性降低还能导致耐洗涤膜结构域的增强形成，可激活膜结合ATP结合盒（ATP-binding cassette，ABC）多药物外排转运体，如ATP依赖易位酶（P-glycoprotein，ABCB1），从而促进多药耐药表型，该表型还能影响化疗以外的其他抗肿瘤药物[55]。有趣的是，通过药物调节膜中脂质双分子层流动性可以改变ABCB1介导的药物外流，这表明在临床上通过调脂剂或饮食干预可能是有效的化疗增敏策略。

脂肪酸氧化不是免疫细胞的主要代谢途径，但其在调节免疫细胞功能方面的作用却不容忽视。例如，M2样巨噬细胞依赖脂肪酸氧化为其生物能量需求提供燃料，以维持抗肿瘤作用[56]。此外，脂肪酸氧化在Tm的产生和维持中起着至关重要的作用。有研究证实，脂肪酸氧化是Tm及时响应抗原刺激的代谢能量基础，有利于Tm线粒体维持正常功能和细胞长期存活。重要的是，脂肪酸氧化对T细胞也非常重要，它可以调节Teff和Treg细胞之间的平衡[57]。相反，参与脂肪酸氧化的基因在Treg中表达上调，脂肪酸氧化水平增加，从而促进Treg生成[58]。耐受性细胞如M2巨噬细胞或Treg细胞大多生活在营养相对缺乏的组织微环境中，因此ATP生产效率至关重要，其中通过脂肪酸氧化生产更多ATP并维持正常线粒体功能尤为重要。脂肪酸氧化在调节免疫应答方面发挥着关键作用，这主要取决于不同免疫细胞的不同基本需求。据报道，使用甾醇-O-酰基转移酶1抑制剂阿瓦西米破坏胆固醇酯化反应可增加CD8+TIL质膜中胆固醇的比例，并改善T细胞效应器功能和增殖。CD8+TIL中的脂质积累提示了脂肪酸的利用缺陷，因此开发通过促进脂肪酸氧化刺激抗肿瘤T细胞反应的方法至关重要。TME中存在的脂质物种可能协调效应CD4+T细胞的浸润模式，并可能决定靶向脂质代谢治疗肿瘤的效果。

肿瘤细胞的脂肪酸从头合成速率通常会增加，从而将能量生产转移到合成代谢途径中，以生成质膜磷脂和信号分子[59]。此外，脂肪细胞和脂肪细胞衍生的成纤维细胞可在TME中识别，并有助于增加TME的脂质含量[60-61]。肿瘤浸润性髓样细胞中的脂质积聚已被证明可通过代谢重编程使这些免疫细胞倾向于免疫抑制和抗炎表型[62-63]。TME中肿瘤细胞和免疫细胞中的脂质代谢在协调免疫抑制中起着至关重要的作用，因此探索TME的脂肪酸代谢模式，对全面分析肿瘤组织的免疫调节功能和在免疫治疗耐受中的作用也至关重要。

7 蛋氨酸代谢途径

蛋氨酸又被称为甲硫氨酸，它是构成人体的必需氨基酸之一，也是人体内最重要的甲基供体，影响着生物合成与代谢。蛋氨酸与肿瘤关系密切，它是帮助肿瘤细胞生长的一碳代谢过程的关键[64]。正因如此，这类物质是氨基酸消耗疗法的主要候选靶标，尤其是在表观遗传修饰突变驱动的肿瘤中。小鼠实验显示，限制甲硫氨酸摄入能阻止三阴性乳腺癌、结直肠癌、神经胶质瘤等肿瘤生长，并抑制肿瘤细胞转移。还有研究表明通过饮食干预限制蛋氨酸摄入的方式可以抑制肿瘤生长[65]。该研究在联合使用5-氟尿嘧啶（5-FU）后发现，低剂量的5-FU本身不足以对肿瘤生长产生影响，但限制蛋氨酸摄入后，结直肠癌小鼠肿瘤显著被抑制，且该结果在软组织肉瘤小鼠中也同样适用。该研究表明饮食可能在肿瘤治疗中发挥重要作用，也为“饿死”肿瘤细胞的相关理论提供依据。氨基酸不仅参与免疫器官的发育和免疫细胞的增殖和分化，还影响细胞因子分泌和免疫反应调节[49]。缺乏氨基酸会导致免疫器官萎缩和免疫细胞功能障碍[66]。因此，合理补充氨基酸对调节机体免疫功能有积极作用。谷氨酰胺是一种中性氨基酸，在淋巴细胞分泌、增殖和功能维持中有重要作用[67]。除了上述介绍的谷氨酰胺外，含硫氨基酸如蛋氨酸、半胱氨酸也具有重要的免疫调节功能[68-69]。其中，甲硫氨酸可转化为同型半胱氨酸，后者浓度的增加可上调T细胞、单核细胞和内皮细胞黏附。此外，甲硫氨酸可以形成许多衍生物，其中最具代表性的是GSH。GSH对多种吞噬细胞（如中性粒细胞和巨噬细胞）在发挥作用的过程中产生的过氧化物和活性氧具有还原作用，并在防止过氧化物破坏细胞方面发挥重要作用[2]。因此，合理补充具有免疫调节功能的氨基酸也对维持适度的免疫应答有重要作用。

8 小结与展望

化疗耐药性是目前肿瘤治疗中最重要的挑战之一，越来越多的证据表明，肿瘤代谢与化疗耐药性密切相关。代谢重编程途径是化疗药物获得耐药性的重要介质，代谢途径变化有助于肿瘤细胞以高于正常的速度增殖，以适应营养受限的条件并形成耐药性表型。因此，靶向代谢重编程途径有望克服耐药性，对改善肿瘤治疗疗效具有重要作用。免疫疗法改变了目前的癌症治疗模式，然而许多患者最初并没有应答或出现继发性耐药性。肿瘤浸润性免疫细胞通常会因肿瘤细胞代谢重编程而经历代谢应激，从而导致抗肿瘤免疫反应受损和免疫治疗耐受。因此，充分理解肿瘤免疫逃逸的代谢机制和免疫细胞的代谢需求对充分利用组合疗法克服免疫治疗耐受，促进免疫治疗效果至关重要。代谢干预包括靶向肿瘤代谢程序以抑制生长和改变TME、靶向抑制性免疫细胞的代谢以抑制其功能以及靶向效应细胞代谢以增强肿瘤杀伤力等。代谢干预不仅可以改善免疫细胞对高度免疫遗传性癌症的反应，还可以提高癌细胞的免疫原性，从而拓宽通过免疫疗法有效治疗的癌症范围。因此，进一步深入研究TME内免疫细胞和癌细胞的代谢相互依赖性是未来值得探索的方向。