患者报告结局与多发性骨髓瘤的研究进展

李婉婷 马梁明 连玉 王权钢

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖性疾病。近年来，MM的治疗已取得了重大进展[1]。但是随着人口预期寿命以及病程的延长，MM患者也存在明显的症状负担[2]。因此，对长期毒性进行评估，更科学合理地做好患者的管理和护理十分必要。患者报告结局（patient-reported outcomes，PROs）通过自我报告或访谈（访谈者直接记录患者的反应），直接报告与疾病及治疗相关的结局指标，提供了他人无法直接观察到的经验和情况，可帮助医护人员全面了解患者的健康水平[3]。本文就PROs在MM中的研究进展进行综述。

1 PROs概述

1.1 PROs的内容

PROs早在仪器测量出现前就已被纳入了医学实践，但是直至兰德健康保险实验[4]报道在提供者和患者报告的背景下解释传统临床结果可以改善患者护理，PROs才开始引起关注，随后还开发了一系列广泛的测量方法。然而PROs巨大的异质性不仅影响了临床研究和卫生保健的顺利进行，也增加了实施的复杂性，因此对PROs的研究也逐渐减少。2001年，美国医学研究所发布了名为《跨越质量的鸿沟：21世纪新医疗体系》的报告，强调以“病人为中心”是高质量医疗保健的六大目标之一，并指出有必要将患者重新纳入医疗保健的中心，自此PROs再次引起关注[5]。此外，研究[6]显示PROs可能较医师报告的结果能提供更有力的信息。目前，PROs测量工具被提倡作为标准化癌症照护实践的有效方式，越来越多的医疗卫生机构也将PROs数据收集纳入临床实践。

PROs的内容主要包括症状、功能状态、幸福感、心理困扰、与健康相关的生活质量（health-related quality of life，HRQoL）、对治疗的看法、对护理的满意度和与卫生专业人员的沟通，以及患者报告的其他结果等[7-9]。其中，HRQoL和症状最常用。HRQoL是个多维的概念，全面评价了疾病及治疗对病人造成的生理、心理和社会生活等方面的影响[10]。症状则是能被患者识别的与疾病、健康状况或治疗相关的主观证据[11]。目前HRQoL已成为包括癌症等慢性疾病在内的同一疾病不同治疗体验中最常见的评价标准[12]，已在肉瘤、前列腺癌和肺癌[13-15]等研究中得到证实。症状管理是临床护理的基石，但是临床医师有时难以发现症状、主观毒性和功能受损[16-17]。KLUETZ等[18]认为疾病症状、身体功能和症状性不良事件（adverse events，AEs）是HRQoL的核心概念，可用于评估癌症治疗产生的影响。患者报告则可以提供对健康状况的见解、过去的表现和当前功能能力的比较；展示症状或治疗副作用的强度、遵守治疗建议或不遵守的能力；以及对个人和家庭生活困难（如无法工作）的详细描述等。

1.2 PROs的应用

PROs的测量工具（patient-reported outcome measures，PROMs）可用于不同临床环境，能直接捕捉患者在症状、HRQoL和治疗满意度方面的经验和观点[19]。PROMs可以让患者自由反思自身的健康状况和重要事项，在一定程度上实现自我管理[20]；在临床会诊期间，还可以促进患者提出问题并与医师讨论，使双方重要观点得以交换；同时能启发个人观点和建立健康结果目标，加强自我效能和参与度[21]。根据受试对象不同，PROMs可分为普适性量表和特异性量表，前者旨在评估一般人群或广泛的疾病状况，侧重于健康状况和生活质量的多个方面，如健康评估问卷（health assessment questionnaire，HAQ）、欧洲五维健康量表（eurorol-5 dimension，RQ-5D）[22]、癌症患者生命质量测定量表（the assessment of cancer therapy-general，FACT-G）等，获得信息比较广泛，但对疾病针对性不强；后者则适用于特定的疾病类型和人群，侧重主要关注的领域，能提高对症状和病情的反映，如MM患者生存质量量表EORTC QLQ-MY24、慢性心力衰竭PROs量表（CHF-PROM）、慢性呼吸系统疾病问卷（chronic respiratory disease questionnaire，CRQ）、糖尿病生存质量量表（audit of diabetes-dependent quality of life，ADDQoL）等。因此，在选用PROMs时应综合考虑人群、背景、目标和内容，所选的测量方法应有有效性、可靠性、敏感性、检测随时间变化的适应性以及可解释性[4]。在临床试验中也越来越期待纳入患者对研究结果的看法，在2004年至2007年注册的17 704项临床试验中，有14%的临床试验将PROs作为主要和次要终点，2013年提高到27%[23]。第一个将PROs作为临床试验终点的主要报告于1986年在《新英格兰医学杂志》上发表[24]，该研究采用双盲随机对照试验研究降压药物对HRQoL的影响，研究结果产生了重大的经济影响，也促使制药行业使用PROs支持药品审批，并在标签和营销中使用HRQoL。2009年，美国食品药品监督管理局（FDA）也发布了临床试验中使用PROs的指南[25]。

2 MM PROs相关量表

2.1 症状量表

MM适用的量表主要有评价疼痛的简明疼痛评估量表（brief pain inventory，BPI）、简化的McGill疼痛问卷（McGillpainquestionnaire-shortform，MPQ-SF）、记忆疼痛评估卡（memorial pain assessment card，MPAC），以及MD Anderson癌症中心开发的多症状评估量表（comprehensive symptom profile-multiple myeloma，CSP-MM）[26]等。

2.2 生活质量量表

现用于MM评估HRQoL的量表主要有3种：⑴EORTC QOL-C30量表。该量表是一种心理测量学上稳健、可跨文化接受的问卷，主要用于评估各种癌症患者的生活质量，已被证实可用于骨髓瘤患者[27-28]。问卷由一般健康/生活质量量表、认知功能、躯体功能、情感功能、角色功能和社会功能5个功能量表和13个症状项目组成。症状包括疲劳、恶心/呕吐和疼痛，单项包括食欲不振、呼吸困难、腹泻、便秘、睡眠障碍和经济影响。该量表评分中，6～17分代表MM患者有临床意义的变化[29]。⑵QLQ-MY24量表。该量表是根据EORTC生活质量组开发指南开发的[30]，该量表包含24个评估MM特异性生活质量方面的项目。用“一点也不（1分）”、“一点（2分）”、“相当多（3分）”或“非常多（4分）”对每一项进行评分。量表结构包括五个部分，即两个症状量表（包括疾病症状、治疗副作用）、一个功能量表（未来展望）、一个社会支持量表及一个单项（身体形象）。所有的分数均线性转换为0～100分，症状量表得分越高，说明病程中出现的症状越多；未来展望、社会支持和身体形象量表得分越高，则说明一般功能或得到的支持度越高。⑶QLQ-MY20量表。该量表是在QLQ-MY24量表的基础上剔除社会支持一项得到的。有研究[31]证实，剔除该项对问卷没有影响，且用该量表进行评分，基线表现状态为0的患者可能与表现状态为1、2、3、4的患者存在不同的生活质量。

3 PROs在MM中的应用

1996年，美国临床肿瘤协会发表了一份立场声明，主张将良好的症状管理、改善功能和HRQoL与生存一同作为有效癌症治疗的目标，并建议在指南制定和技术评估中，患者结局（如生存、毒性和生活质量）应比癌症结局（如反应率和反应持续时间）得到更优先的考虑[32]。这也反映了患者无论是在诊断初期还是后期，通常是将生活质量作为首要关注的问题之一[33-35]。

MM来源于B淋巴细胞，临床多以感染、贫血、慢性肾功能不全、骨痛及病理性骨折等表现起病，并伴有高钙血症、血沉增快及免疫球蛋白电泳出现单克隆免疫球蛋白峰等。目前随着MM患者总生存率的提高，在病程中优化HRQoL已成为重要的治疗目标[36-37]。尽管许多研究已纳入了PROs对生活质量的评估，但报道频率和变化并不大[38]。MM患者大多需要接受多种治疗方案，有累积的毒性，症状负担较重[2]。因此，MM可作为较长疾病轨迹的血液病典范。此外，许多用于MM症状和结果的测量工具也已开发，因此该病症状的有关研究更加有效和可靠。其中使用最多的量表为EORTC QLQ-C30（占44%），该量表也可与QLQ-MY20联合使用[39]。一项纳入36项文献的荟萃分析[39]报告了27种不同症状，其中大多集中在疼痛（n=27）、疲劳（n=19）和功能问题（n=15），最常见的症状为疲劳（98.8%）、疼痛（73%）、便秘（65.2%）和手足刺痛（53.4%），而身体机能下降（98.9%）是最常见的HRQoL问题，其次是认知功能下降（80.2%）和经济困难（78.4%），这些问题都贯穿在MM疾病的每个阶段。还有研究[2]显示，疲劳和骨相关症状是HRQoL最强的预测因子，针对特定症状的治疗可以显著改善生活质量；在出现的心理症状中，抑郁（22.3%）和焦虑（35.7%）占比较高，且抑郁与未来展望得分呈负相关[2]。此外，精神状态变化与社会功能得分下降也有关[40]。还有研究[41]发现，无论是两药还是三药联合，在治疗超过6个月后，HRQoL都有轻微恶化。而且如果目的是评估拟持续治疗的稳定MM患者的疾病和治疗负担，那么从HRQoL角度评估，6～12个月可能是治疗效果和治疗负担一致出现的最早时间点[42]。同一疾病在不同治疗方案及治疗时长下，也有不同的HRQoL。与普通人群和移植患者相比，接受化疗的患者初测时的功能量表得分较低，后测时结果进一步恶化；且移植患者显示了较普通人群更差的结果，但较化疗患者好；其中移植患者的后测结果得到了改善，表现为治疗3个月后的总评分与普通人群相当，但与化疗患者相比明显改善[43]。

在肿瘤临床试验中，PROs是对其他临床终点（如生存期和毒性）的重要补充，是了解整体治疗效益的关键。由于PROs可以对治疗效益进行全面评估，因此在许多治疗指南中都强调使用PROs。但目前将HRQoL数据纳入主要临床应用以及相关的观察性研究还有限。然而，在寻求新药或联合用药批准的临床试验中，这种情况却被改善了[44-47]。此外，荟萃分析显示，PROs不仅与生存率相关，而且能提供强有力的预后信息[4]。一项对1986年至2004年欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）30项随机临床试验的Meta分析显示，即使在调整了包括行为状态在内的各种社会人口统计学和临床变量后，HRQoL仍对癌症患者生存具有预后价值[48]。

4 PROs在MM新药时代中的应用

目前，大剂量化疗联合干细胞移植（stem cell transplantation，SCT）改善了MM患者的无病生存期，与包括美法伦和泼尼松的标准常规化疗相比，该方案也提高了MM患者的总生存期（overall survival，OS）。新药的引入提高了MM患者的治疗反应率和无进展生存期（progression-free survival，PFS），且展现出良好的HRQoL。一项关于卡非佐米治疗复发难治多发性骨髓瘤（relapse/refractory multiple myeloma，RRMM）的随机Ⅲ期临床研究显示，卡非佐米、来那度胺联合地塞米松（KRd）相比来那度胺联合地塞米松（Rd）改善了患者的全球健康状况/生活质量（GHS/QoL），且对疾病症状没有负性影响[44]。LELEU等[46]研究显示，与安慰剂组相比，伊沙佐米、来那度胺联合地塞米松（IRd）组的中位PFS显著延长（20.6个月vs14.7个月），且附加毒性有限，在维持HRQoL的情况下，也支持长期IRd治疗的可行性。另有研究[45，47]显示，在硼替佐米和低剂量地塞米松（Vd）中加入泊马度胺可显著改善来那度胺预处理的RRMM患者的PFS。STEWART等[49]比较了采用KRd和Rd治疗复发性MM的疗效，结果发现尽管KRd组不良反应发生率有所增加，但并未降低患者的HRQoL，该研究结果也促进三药联合获批作为复发MM标准治疗方案之一。事实上，HRQoL评估已经成为FDA、欧洲药品管理局（EMA）和其他监管机构[6]批准新抗癌药物的重要终点之一。FDA也支持美国国家癌症研究所开发不良事件通用术语标准的PROs，并鼓励将其用于癌症试验，作为评价药物耐受性和副作用的手段。

5 小结

PROs不仅可以连续监测患者症状、改善HRQoL，还能促进医患有效沟通及帮助临床管理。但是对于我国而言，PROs研究尚处于探索阶段，目前使用的相关量表皆起源于国外，因种族、文化、经济等差异可能导致HRQoL结局不同；翻译版本在原本含义传达上也会有一定偏差，且内容不具针对性；此外，现阶段国内自行设计的MM PROs量表多偏重中医领域，西医涉及较少。因此，未来研制具有中国特色的HRQoL尤为重要，同时应不断加强专业人员对PROMs的科学使用及报告结局的解释能力，从而获得高质量的PROs，以帮助患者制定个体化治疗、完善新药或治疗评估，在推动血液病领域各项研究发展的同时，加强医患沟通，让患者获益最大。