丹栀逍遥散加减对特发性性早熟患儿生长发育及骨代谢指标的影响

杜晓亚，苗萍，蒋会莉

（河南中医药大学第五临床医学院（郑州人民医院），河南 郑州 450000）

随着社会发展和人们饮食习惯的改变，性早熟问题逐渐受到人们重视［1］。其中特发性性早熟以女童最为常见，通常由下丘脑-垂体-性腺轴异常分泌雌激素引起性特征提前发育，以致出现骨龄增加、身高发育落后、骨骺提前闭合等情况，若不及时干预，可影响患儿生长发育，导致最终成年身高偏矮，因此需要选择合适的药物尽早治疗［2-3］。目前，临床常选择促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗，此药物是目前治疗性早熟使用最广泛的一类药，能够抑制促性腺激素分泌，延缓骨骼成熟，消退性特征，从而改善最终成年身高。但随着相关研究的不断深入，发现部分患儿对GnRHa不敏感，会导致整体疗效欠佳［4］。中医学认为，性早熟属“乳疠”范畴，多由湿热下注、脾虚痰结或肝火上炎、肝郁化火所致，治疗应采用清肝滋肾之法。丹栀逍遥散具有软坚散结、清热化痰、疏肝解郁、行气止痛等功效，符合性早熟治疗原则［5］，但相关研究报道较少，其疗效仍处于探索阶段，基于此，笔者进一步探索了丹栀逍遥散对特发性性早熟患儿生长发育及骨代谢指标的影响，具体报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2020年4月—2021年6月郑州人民医院收治的92 例特发性性早熟患儿，依据随机数字表随机分为观察组和对照组，两组均为女童，各46 例。观察组（7.68 ± 1.28）岁；Tanner 发育分期程度：B3 期35 例，B4期11例。对照组（7.75±1.33）岁；Tanner发育分期程度：B3期33例，B4期13例。两组患儿一般情况经比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究符合《赫尔辛基宣言》的伦理规范，经郑州人民医院医学伦理委员会批准，批准号：20220131。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

符合《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》［6］中的相关诊断标准。骨龄超过实际年龄，病程1年以上，经B 超检查可见多个直径≥4 mm 的卵泡，单侧卵巢容积＞1～3 mL。

1.2.2 中医诊断标准

参照《中医儿科临床诊疗指南·性早熟》［7］制定。女孩提前出现阴唇发育，阴道分泌物增多，乳房发育，月经来潮，并伴有盗汗、怕热、五心烦热、小便短黄、咽干口燥等症，脉细数，少苔。

1.3 纳入标准

①年龄≤14岁；②血清性激素升高至青春期水平；③线性生长加速；④母亲身高＞150 cm，父亲身高＞160 cm，无矮小家族史；⑤足月儿出生时身体、体质量正常；⑥摄食正常；⑦签署书面知情同意书。

1.4 排除标准

①因外源性摄入含激素类药物或患有性腺肿瘤所致的外周性早熟；②继发性性早熟，如先天性发育异常、神经系统感染、占位性病变、颅内肿瘤等；③伴有全身疾病患儿；④异性性早熟。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组

给予GnRHa（日本武田药品工业株式会社，批号：9000J3206）100 μg/kg，每日1次，皮下注射，每隔4周再注射1 次；达那唑（江苏扬州制药厂，批号：210501）8 mg/kg，每日1次，睡前口服。

1.5.2 观察组

在对照组基础上以丹栀逍遥散加减干预。组方：炒白术9 g，薄荷6 g，柴胡9 g，白芍9 g，当归5 g，栀子6 g，牡丹皮8 g，茯苓9 g，山茱萸6 g，山药9 g，生地黄10 g，黄柏6 g，知母6 g，枳壳6 g和甘草3 g。每日1剂，分早晚两次服用。

两组均治疗2 个疗程，1 个疗程为3 个月，每个疗程间隔1周。

1.6 观察指标

1.6.1 生长发育情况

生长速度（GV）= BA/生物年龄（CA，依据第二性征判断，包括卵巢、乳房发育情况）；采用Bayley-Pinneau 法预测成年身高（PAH）；采用Greulich-Pyle法测定骨龄（BA）。

PAH=实际身高/当前骨龄身高

体质量指数（BMI）=体质量（kg）/身高（m）2

1.6.2 血清指标

取治疗前后患儿的肘部静脉血3 mL，分离血清，采用电化学发光法检测Ⅰ型前胶原氨基端延长肽（PINP）、25 羟维生素D3［25（OH）D3］、N 端骨钙素（NMID）以及I 型胶原羧基端肽β 特殊序列（β-CTX）水平。

1.6.3 中医证候积分

根据《中医儿科学》［8］和《中药新药临床研究指导原则（试行）》［9］对患儿治疗前后中医证候积分进行评估。主症：阴毛腋毛分布、月经带下、乳房发育（每项计0～6 分）；次症：燥热、便秘、急躁易怒、胸胁胀闷、舌苔黄、乳房胀痛感（每项计0～3 分）。最高36 分，中医证候积分越高则症状越严重。

1.7 临床疗效判断标准

通过评估患儿B超结果以及骨龄、阴毛、乳房的发育情况对疗效进行判定［10］。显效：B 超检查显示卵巢和子宫容积无增大，骨龄＜实际年龄，无阴道分泌物，无阴毛生长，乳房（按Tanner 分期）B1 期；有效：B 超检查显示卵巢、子宫发育基本停滞，无阴毛增长，乳房明显缩小，由B3期缩至B2期或由B4期缩至B3期；无效：骨龄≥实际骨龄，阴毛生长，性征持续发育，乳房B3～B4 期，经B 超检查显示女性卵巢＞1 mL。疾病缓解率为显效率和有效率之和。

1.8 统计学分析

采用SPSS 20.0 统计学软件处理，计量资料用均数±标准差（xˉ±s）表示，运用重复测量方差分析两组多时点差异，事后两两对比运用LSD-t检验；计数资料用［例（%）］表示，进行广义估计方程分析和χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿生长发育情况比较

治疗前，两组患儿生长发育情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患儿的BA、BMI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患儿治疗后PAH、GV 改善情况优于治疗前，且观察组优于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患儿治疗前后生长发育情况比较（xˉ± s）

2.2 两组患儿骨代谢标志物水平比较

治疗前，两组患儿骨代谢标志物水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患儿25（OH）D3、N-MID、β-CTX、PINP 改善情况优于治疗前，且观察组优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患儿治疗前后骨代谢标志物情况比较（xˉ± s）

2.3 两组患儿中医证候积分比较

重复测量数据方差分析显示，中医证候积分时间因素和分组的交互作用均有统计学意义（P＜0.05）。事后两两LSD-t成对比较，治疗前两组患儿中医证候积分差异均无统计学意义（P＞0.05），观察组治疗后各时间点的中医证候积分均低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患儿不同时间点中医证候积分比较（xˉ± s，分）

2.4 两组患儿疾病缓解率比较

广义估计方程分析显示，组别方面：Waldχ2=6.639，P= 0.010，OR = e0.994= 2.702，95%置信区间为（e0.238，e1.750）=（1.269，5.755）；时点方面：Waldχ2=56.613，P＜0.001。事后两两比较，观察组治疗1、3、6个月后的疾病缓解率均高于对照组（χ2=4.792、4.423、4.420；P=0.029、0.035、0.036）。见表4、表5。

表4 两组患儿不同时间点疾病缓解率比较［例（%）］

表5 广义方程参数估计值表

3 讨论

特发性性早熟是由于性腺轴发育提前导致男孩在9岁前、女孩在8岁前出现第二性征的疾病。流行病学调查显示，女童的性早熟发病率更高，男童发病率为1/2 000，女童发病率为1/500，其中女童患病以特发性性早熟为多，占中枢性性早熟的80%以上［11］。近年来，随着社会经济发展，环境因素影响和儿童营养状态的改善使特发性性早熟发病率日益升高，若治疗不及时，可造成患儿身材矮小、生长障碍、骨龄提前甚至出现身心障碍等情况，严重影响患儿日后生长发育和生活学习，因此需重点关注性早熟儿童的身心问题，积极控制病症恶化［12］。GnRHa 能够持续抑制下丘脑促性腺激素敏感性，减少性激素分泌，从而达到减慢骨骼发育、延缓青春期进展的目的，但随着相关研究的增多，发现GnRHa 对进展型患儿的治疗效果不理想，且长时间使用，容易出现体质量增长、生长减速等不良反应。

中医学对性早熟的病因机制早已有大量研究，在治疗性早熟方面具有显著效果［13］。小儿作为“稚阴稚阳”之体，在致病因素作用下，可导致肾阴阳平衡失调，出现肝郁化火、肝失疏泄、肾阴不足、阴虚火旺等证，直接损害肝、肾，而致冲任损伤，进而提早出现第二性征［14］。既往研究发现，性早熟在辨证上以阴虚火旺为主，故治疗需以疏肝泻火、滋阴降火为治疗原则［15］。丹栀逍遥散最早记载于明代《内科摘要》，主治肝郁血虚内热证。女童性早熟主要因肝经湿热、疏泄太过所致，表现为双侧乳房隆起，小阴唇色素沉着。本研究结果显示，观察组各时间点疾病缓解率均高于对照组，中医证候积分低于对照组，说明丹栀逍遥散在控制病情恶化中具有显著作用，可明显改善临床症状。丹栀逍遥散中栀子能引上焦心肺之热下行，具有泻火除烦、清热利尿的作用；柴胡可条达肝气；牡丹皮能入肝胆血分，清血中之伏火；当归能行血、养血、和血，为血中之气药；白芍具有养血柔肝的作用；黄柏可凉血解毒、清热利尿、泻火除烦；配伍甘草、白术、茯苓，具有调和诸药、营血生化作用；全方共奏疏肝清热、养血健脾之效。现代药理学研究显示，丹栀逍遥散能够调节中枢神经系统，改善微循环，达到保肝、散结、疏肝作用［16］。同时本研究也显示，观察组治疗后PAH、GV 的改善情况优于对照组，说明丹栀逍遥散治疗能够通过抑制垂体-卵巢轴生理功能，减少卵巢甾体激素生成，促进黄体生成激素的释放，从而降低骨骺端闭合时间和生长速率，抑制第二性征的发育和出现，从而达到降低骨密度的目的。

特发性性早熟可因大量分泌激素，导致骨代谢速度增快，提高骨代谢标志物水平。本研究结果显示，观察组干预后25（OH）D3的水平高于对照组，β-CTX、N-MID、PINP 低于对照组，说明丹栀逍遥散能够抑制患儿骨骼代谢，降低患儿骨形成指标，抑制骨细胞凋亡，提高机体维生素水平。现代药理学研究显示，丹栀逍遥散中白芍能够护肝、调节内分泌；柴胡中含有柴胡皂苷，能够发挥拟胆碱样作用，抑制机体中枢神经系统，发挥保肝、抑制骨代谢的作用；牡丹皮能够抑制体内雌激素水平，使体内激素水平恢复正常；栀子、茯苓、山茱萸能够抑制骨细胞凋亡，防止骨生长和骨分化，延缓骨龄发育，提高体内维生素水平［17］。

综上所述，丹栀逍遥散能够抑制成骨细胞功能过度亢进，改善血清骨代谢标志物水平，减慢特发性性早熟儿童生长发育速度，效果显著，值得推广。但本研究样本量偏少，且作为单中心研究，结果具有一定的局限性，故关于丹栀逍遥散治疗的特发性性早熟效果还有待进一步探索。