达比加群酯应用于心房颤动病人PCI术后的抗凝效果及安全性分析

邹 艳，陈旖旎，赵国兰，廖 慧

心房颤动(atrial fibrillation，AF)属于急诊科常见的心律失常疾病，会造成血液淤塞引发血栓，严重时威胁病人的生命[1]。对非瓣膜性心房颤动和心房颤动合并冠心病病人多行经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗，挽救病人生命，但PCI术后仍有较高栓塞的风险[2]，因此，抗凝对心房颤动病人PCI治疗后尤为重要。华法林是心房颤动病人的临床常用药，主要通过抑制维生素K与其受体的结合，阻遏维生素K代谢通路，从而干扰凝血因子合成，达到抗凝效果[3]。但华法林在不同情况病人的使用剂量有较大差别，需要定时进行国际标准化比值(INR)监测，且易与不同药物和食物发生作用，具有较大局限性。新式抗凝药达比加群酯能直接抑制凝血酶活性，见效较快，服用剂量相对固定，用药方便[4]。对此，本研究旨在对达比加群酯与华法林在心房颤动病人PCI术后抗凝效果及药物安全性进行比较，为心房颤动病人PCI术抗凝提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年7月—2019年7月在我院就诊的106例心房颤动病人。纳入标准：①符合《2020 ECS/EACTS心房颤动诊断和管理指南》[5]中的相关诊断标准，诊断为非瓣膜性心房颤动，且经心电图、超声心动图检查确诊；②病人已接受PCI介入手术治疗；③凝血功能正常；④半年内未出现严重脑血管疾病；⑤病人知情并自愿签署知情同意书。排除标准：①患有急性心肌梗死；②有明显肝、肾功能异常；③重度心力衰竭；④患有消化道溃疡病史；⑤失访或相关临床资料不全者。按单双号法将106例病人分为观察组和对照组，观察组53例，男26例，女27例；年龄(65.12±5.82)岁；心房颤动血栓危险程度(CHADS2)评分(3.58±0.63)分；合并高血压12例，糖尿病8例。对照组53例，男28例，女25例；年龄(66.03±6.17)岁；CHADS2评分(3.62±0.66)分；合并高血压14例，糖尿病7例。两组基础资料均衡可比，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 两组病人均行PCI手术，术后采用低分子肝素持续抗凝，并给予阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司生产，国药准字J20130078)进行抗血小板治疗，每次100 mg，每日1次，术后3 d停用低分子肝素，给予抗凝药物治疗。观察组加服达比加群酯(正大天晴药业集团股份有限公司生产，国药准字H20203098，规格：每粒110 mg)进行治疗，每次110 mg，每日2次；对照组病人加服华法林(上海信谊药厂有限公司生产，国药准字H31022123，规格：每片2.5 mg)，起始用量为2.5 mg/d，同时每3天检测1次INR值，对华法林剂量(2.5～5.0 mg/d)进行调整，使INR维持在2.0～3.0。两组均治疗3个月，随访12个月。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗期间出血事件、栓塞事件及不良反应发生情况 比较治疗期间两组病人出血事件(出血性脑卒中、颅内大出血、一般出血)、栓塞事件(缺血性脑卒中、肺栓塞、下肢静脉栓塞)、不良反应(包括呕吐、呼吸困难、头痛、消化不良)发生情况。

1.3.2 凝血功能 通过血凝仪试剂盒测定治疗前及治疗3个月后两组病人凝血酶时间(thrombin time，TT)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)。

1.3.3 血清生化指标 采集病人空腹静脉血5mL，3 000 r/min离心10 min，分离血清，通过磁微粒化学发光免疫分析法定量检测超敏肌钙蛋白T(high-sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT)水平；血清补体1q(C1q)水平通过免疫透射比浊法测定，胱抑素C(Cystatin-C，Cys-C)水平通过胶乳增强免疫透射比浊法测定。

2 结 果

2.1 两组治疗期间出血事件及栓塞事件比较 随访期间，两组总出血事件、总栓塞事件发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组治疗期间出血事件及栓塞事件比较 单位：例(%)

2.2 两组不良反应发生率比较 随访期间，观察组、对照组不良反应发生率分别为20.75%、16.98%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组不良反应发生率比较 单位：例(%)

2.3 两组治疗前后凝血功能指标水平比较 两组治疗前TT、PT、APTT比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组TT、PT、APTT均较治疗前延长(P<0.05)，且观察组TT、PT、APTT较对照组延长(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后凝血功能指标水平比较(±s) 单位：s

2.4 两组血清生化指标比较 两组治疗前hs-cTnT、C1q、Cys-C比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组hs-cTnT、C1q、Cys-C水平均较治疗前降低(P<0.05)，且观察组治疗后hs-cTnT、C1q、Cys-C水平低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后hs-cTnT、C1q、Cys-C水平比较(±s)

3 讨 论

心房颤动是临床常见的心律失常，常表现为心房无效收缩、心房电活动快速紊乱[6]，严重影响病人生活质量，相关研究发现，临床中近1/5的脑卒中因心房颤动所致[7]。目前虽暂无有效的治愈心房颤动的手段，但抗凝能降低栓塞的发生，减少并发症的发生，是病人PCI术后治疗的重点。华法林作为一种维生素K拮抗剂，主要通过抑制维生素K与其受体的结合，阻遏维生素K代谢通路，抑制凝血蛋白的形成，从而达到抗凝的目的。但其治疗时间窗狭窄，在不同的病人中存在较大差异，需要通过监测INR来调整华法林的用量，此外，抗凝效果会因摄取含有维生素K的食物而降低，而机体内对维生素K的消耗又会增强华法林的抗凝效果，如果病人未按时服用还会增大出血风险，在临床治疗中存在较大局限性[8]。达比加群酯是新型抗凝药物，属于β-丙氨酸类凝血酶抑制剂，其可通过结合凝血酶活性位点，阻遏纤维蛋白的形成，同时抑制活化因子和血小板激活酶，进而达到阻断血栓形成[9]。达比加群酯服用后药效快，较少与其他食物及药物反应，还能通过肾脏排除代谢物，出血风险低，安全性高[10]。相关研究发现，在非瓣膜性心房颤动病人治疗过程中，达比加群酯治疗的出血事件和栓塞事件发生率低于华法林[11]。本研究中针对心房颤动PCI治疗病人，术后分别采用华法林和达比加群酯抗凝治疗发现，两种药物均具有较好抗凝效果，而达比加群酯的总出血事件、总栓塞事件发生率略低于华法林，说明达比加群酯抗凝相对更安全，与李莉等[11]研究结果一致。

TT、PT、APTT常用来判断病人的凝血功能，本研究结果显示，两组病人TT、PT、APTT水平均较治疗前延长，且观察组TT、PT、APTT水平均较对照组延长。推测其原因，凝血因子的合成过程中维生素K是必不可少的，华法林作为香豆素类抗凝剂，通过阻遏维生素K参与合成从而起到抗凝作用，但华法林只有在凝血因子耗竭的情况下才能在体内发挥作用，因此，抗凝效率较低[12]。达比加群属于直接凝血酶抑制剂，无需依赖其他辅助因子，可直接阻断凝血瀑布，而达比加群酯是达比加群的小分子前驱药物，口服后在机体内迅速转化成达比加群，降低凝血酶活性，进而抑制血栓的形成[13-14]，故观察组凝血效果明显优于对照组。

hs-cTnT是一种高敏感的心肌损伤标志物，能有效提高心肌梗死和心房颤动病人脑卒中检出率，并且能识别出过去没发现的缺血性事件[15]。补体C1q是补体经典途经的重要组成部分，C1q能启动补体途经，增强巨噬细胞对凋亡细胞的清除能力，抑制泡沫细胞生成，在维持自身免疫耐受同时调控炎性反应[16]。已有研究表明，C1q与冠状动脉粥样硬化和冠状动脉狭窄密切相关[17]。Cys-C属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族，最早是作为灵敏度高的肾功能损伤标志物。近年研究发现，脑梗死、冠心病、心力衰竭会导致肾损伤，肾小球滤过率降低，病人血清内Cys-C浓度升高[18-19]，并且发现Cys-C与各类心血管疾病关系密切。本研究结果发现，两组病人hs-cTnT、C1q、Cys-C水平均较治疗前降低，且观察组hs-cTnT、C1q、Cys-C水平低于对照组。究其原因，达比加群酯通过争夺游离凝血酶和纤维蛋白的结合位点，是其在结合过程中受阻，纤维蛋白原无法向纤维蛋白转化，从而阻断一系列凝血机制，减少血小板聚集等，减少血栓形成[20]。血栓减少能有效减少心房颤动的发作频率和持续时间，从而达到保护心肌的作用，心肌得到修整后使心功能达到改善[21]，有效减轻冠状动脉粥样硬化及冠状动脉狭窄、心力衰竭的症状，使hs-cTnT、C1q、Cys-C水平降低。故而认为心房颤动病人PCI术后抗凝尤为关键，达比加群酯能有效改善病人病情。

综上所述，达比加群酯用于心房颤动病人PCI术后抗凝具有较佳效果，在改善凝血功能、心功能方面略优于华法林，且药物安全性更好。