功能性消化不良发病机制的研究进展

韩壮，李襄，张胜华，徐敏，沈静，栾云鹏，王华宁

1云南中医药大学第一附属医院/云南省中医医院，云南昆明 650021；2西南林业大学绿色发展研究院/环境修复与健康研究院，云南昆明 650224

功能性消化不良（FD）是指具有上腹部饱胀感、上腹痛、早饱感等症状，但无法用器质性、系统性或代谢性疾病所解释的一组临床症候群。罗马Ⅳ诊断标准[1]根据其主症的不同又将FD分为上腹痛综合征（EPS）和餐后不适综合征（PDS）两个亚型。FD的发病率，由于诊断标准及年龄、性别、社会环境等不同，存在较大的差异。其发病率在全世界范围内为5%～20%，欧美等发达国家为8%～12%，而在我国消化内科门诊中有高达50%的就诊患者被确诊为FD[2-3]。FD发病机制的研究主要围绕胃肠运动功能障碍、内脏高敏感、十二指肠微炎症、幽门螺杆菌（HP）感染、精神心理因素、脑肠肽水平异常、肠道菌群失调等[3]。现将围绕上述7点，就FD发病机制的研究进展进行综述。

1 胃肠运动功能障碍

胃肠运动功能障碍历来被认为是导致FD发生的最重要的机制之一，主要包括消化间期移行性运动复合波（MMC）异常、胃容受性舒张功能受损和胃排空延迟。临床上约50%的FD患者存在上述表现[4]，故改善胃肠动力已成为治疗FD的常规方案之一。

正常人在空腹状态下，胃和小肠自发出现的周期性、节律性的收缩波动称之为MMC，共分为四个时期，其中Ⅲ期以规则的高幅度收缩为特征，是最活跃的阶段。MMC通过胃、小肠及胆道的协同运动，将肠内容物运送至消化道远端，并促进营养物质的吸收，同时还对小肠细菌过度生长具有抑制作用[4-5]。TACK等[6]研究发现，在FD患者体内MMC时间明显延长，而其中Ⅲ期持续时间较正常对照组缩短，且收缩强度减弱。在此基础上，CARBONE等[7]发现MMCⅢ期收缩强度减弱的FD患者，其饥饿感减弱，饱胀感增强，这解释了部分FD患者为何常伴有食欲不振及体质量减轻等症状。

胃容受性舒张指进食过程中，食物通过刺激食管附近感受器，经迷走神经介导，使近端胃反射性扩张，以容纳食物。当迷走神经受损时，会导致胃容受性舒张功能障碍，从而出现早饱、腹胀等症。40%～50%的FD患者存在胃容受性舒张功能障碍[7]。为进一步研究其与FD两个亚型之间的关系，邓莉[8]采用恒压器测压法对15例PDS和15例EPS患者对比分析后，发现二者间的最小扩张压力、初始感觉压力、最大耐受压力等各项观察指标均无显著差异，这表明胃容受性舒张功能受损或许是PDS和EPS共同存在的发病基础。

食物经胃窦进入十二指肠的过程称为胃排空，胃排空是远端胃的重要生理功能之一。调查显示，约40%的FD患者存在不同程度的胃排空障碍，且当胃排空延迟时，患者更易出现饱胀及呕吐等症。然而，也有学者注意到约5%的FD患者可能存在早期胃排空加速的情况，对这部分患者使用促胃肠动力药可能会加重其消化不良的症状[4，9]。

此外，众多研究中还涉及胃电活动异常、胃肠失协调运动、餐后胃内食物分布异常及胃窦运动功能障碍在FD发生发展中的作用，但这些机制与FD症状之间是否存在相应的关系还有待进一步考证。

2 内脏高敏感

内脏高敏感是指患者胃肠道黏膜对各种刺激的敏感性增加，这是导致一系列消化不良症状，尤其是疼痛产生的重要原因。35%～50%的FD患者存在内脏高敏感，且患者症状的严重程度与内脏敏感性呈正比关系[10]。

VANDENBERGHE等[11]采用球囊扩张法对受试者进行内脏敏感性试验，结果显示，与健康对照者相比，FD患者在较低压力值下即可产生疼痛等不适反应。STEFANO等[12]采用胃电子恒压器评估110例受试者胃机械感觉功能，得到了相同的结果。二者均说明FD患者对机械性刺激存在高敏感性。

化学性刺激也是内脏高敏感产生的主要原因之一。动物实验表明，辣椒素可明显降低大鼠的疼痛阈值[13]。HAMMER[14]将辣椒素胶囊分别给予FD患者及健康对照者口服，结果显示，与对照者相比，FD患者更易出现腹痛、腹胀、恶心等症状。将盐酸灌注FD患者十二指肠，诱导十二指肠酸化，以增强胃肠敏感性，可加重患者消化道症状，但这与十二指肠酸化是否存在直接关系还有待考证。由此可知，内脏高敏感与FD患者症状的产生密切相关，去除刺激敏感性增强的因素可为FD的治疗提供新的思路。

3 十二指肠微炎症

近年来，大量研究表明十二指肠功能紊乱可能参与到FD的发病中，包含餐后十二指肠运动增强、十二指肠蠕动障碍、十二指肠对酸或脂质敏感性的改变、十二指肠黏膜屏障受损及十二指肠黏膜微炎症等。其中，以十二指肠局部免疫激活，引起以嗜酸性粒细胞（EOS）和肥大细胞（MC）活化为主的局部黏膜微炎症，被认为是FD发生的重要原因之一[15]。EOS脱颗粒所释放的主要碱性蛋白（MBP）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞过氧化物酶等活性物质可以刺激局部胃肠神经，引起平滑肌收缩紊乱，使患者产生早饱感、腹痛、腹胀等一系列消化道症状。MC大量分布于胃肠道中，并与胃肠神经关系密切，各种刺激因素激活MC后，其脱颗粒可释放多种介质，如5-羟色胺（5-HT）、血管活性肠肽（VIP）、类胰蛋白酶等，来影响胃肠道运动及内脏感觉。嗜酸性粒细胞—肥大细胞—神经之间的相互作用在FD的发病中起到重要作用[15-17]。

FD患者存在以EOS浸润为表现的十二指肠微炎症，这一报告首次见于2007年TALLEY等[18]的研究中，研究结果显示，与对照组相比，FD患者十二指肠球部和降部的EOS计数明显升高，而其胃部EOS计数与对照组则无显著差异。此外，研究者还利用免疫荧光染色法观察活检标本中MBP的表达情况，证实了FD患者十二指肠黏膜内存在EOS脱颗粒现象。此后，愈多的研究支持FD患者体内十二指肠微炎症的存在。

YUAN等[19]通过对48例FD患者和21例健康对照者十二指肠黏膜活检并计数MC和脱颗粒MC，发现FD患者十二指肠黏膜内MC和脱颗粒MC计数较健康对照者显著增加，指出FD患者不仅存在EOS计数增高，还存在MC的增高。亦有研究表明，在FD患者十二指肠黏膜内同时存在EOS和MC的双重升高[20]。CIRILLO等[21]选取18例FD患者和20例胃镜下无病变的非FD对照者，采用免疫荧光染色观察其十二指肠活检标本中MBP和类胰蛋白酶的表达情况，发现FD患者仅仅表现为这二者的升高，而其他如上皮内淋巴细胞、肠嗜铬细胞计数等与对照者则无明显差异。这些研究均提示了十二指肠局部EOS和MC的增高与FD相关联。

4 HP感染

HP是一种革兰阴性细菌，它广泛存在于胃及十二指肠内，大部分感染者无临床症状。HP感染率在发达国家较低，约为34.7%，发展中国家约为50.8%[22]。我国属HP感染高发国家，自然人群HP感染率约为55%[3]。HP可刺激患者胃泌素的释放，使感染者胃酸分泌量高出健康对照者2.5～6.0倍。此外，HP感染后还可引起降钙素、VIP、P物质等胃肠激素水平升高，影响胃排空，从而产生胃肠道症状[22]。数据显示，在FD患者中HP检测阳性率约为50%，且伴HP感染的FD患者更易出现早饱、恶心、呕吐、体质量减轻等症[23]。

马冰芬等[24]将72例伴HP感染的FD患者平均分为两组，分别采用根除HP治疗法与质子泵抑制剂治疗法进行干预治疗，结果显示，使用根除HP治疗组的FD患者，HP清除率可达91.67%，同时该组患者早饱及腹痛等症得到明显缓解，治疗有效率可达80%，较质子泵抑制剂治疗组效果更佳。多数学者同样证实了对伴HP感染的FD患者采用根除HP治疗可得到更好的疗效，并可加速其不适症状的缓解，有效控制病情的进展[22-23]。此外，付伟等[25]对接受根除HP治疗后的受试者进行为期1年的跟踪随访，发现根除HP后的FD患者，其不适症状不仅得到明显的改善，且复发率较质子泵抑制剂治疗组显著降低。基于HP感染与FD症状之间的关联，尽早对伴HP感染的FD患者行HP根除治疗，能有效减轻患者临床症状，降低复发率。

5 精神心理因素

随着传统医学向“生理—心理—社会”模式的转变，心理治疗越来越受到临床的重视，关于FD与精神心理因素的联系也被大量证实。研究发现，约有80%的FD患者伴有精神状态异常，其中伴有焦虑症状者占33.2%，抑郁症状者占45.3%，两症状共同存在者占25.6%，且12.4%的FD患者已因精神心理状态严重影响其正常生活。另有学者深入研究了FD两个亚型与精神心理因素之间的相互关系，指出EPS多以焦虑为主，PDS则多以抑郁为主[26-27]。

胃肠道由中枢神经系统（CNS）、自主神经系统（ANS）和肠神经系统（ENS）共同支配。脑—肠轴是CNS与ANS和ENS之间形成的双向信息通道，它通过神经系统及一些肽类物质、细胞因子将大脑与胃肠道紧密联系在一起[4]。当患者长期处于压力、应激或精神心理障碍时，会出现胃肠道收缩频率和传导速度的减慢，产生消化不良的症状。这或许是由于大脑边缘系统与下丘脑之间的平衡被打破，通过脑—肠轴的双向调节作用影响ANS与ENS，使迷走神经张力和环形肌收缩力降低，继而减弱胃肠运动[27]。

在一项关于FD心理治疗的研究中，研究者将180例FD患者随机均分为两组，对照组予常规药物治疗，试验组予常规药物合并4周心理疏导治疗，结果显示，试验组治疗有效率可达90%，而对照组则为68.9%，这说明在常规抗FD治疗的基础上合并心理治疗可有效提高疗效[28]。冯晨晨等[29]将抗焦虑、抑郁的组合剂黛力新联合常规药物用于FD患者的治疗，发现较仅使用常规药物治疗的患者，黛力新联合常规药物治疗效果更佳，且患者满意度更高。通过改善或纠正FD患者异常心理状态，对FD的治疗具有积极作用，因此也逐渐成为治疗的重要手段。

6 脑肠肽水平异常

脑肠肽是双重分布于胃肠道和神经系统的肽类物质，包括胃肠激素、胃肠神经肽、神经肽3类。多项研究证实，脑肠肽通过影响胃肠动力及内脏敏感性，来调节胃肠道的感觉、运动和激素分泌功能[5]。目前研究已发现的脑肠肽多达60余种，与FD相关的就有10余种。脑肠肽与FD的关系已逐渐成为研究的热点，其中又以胃动素（MTL）、胃泌素（GAS）、胆囊收缩素（CCK）、促生长素（Ghrelin）、瘦素（Leptin）等被研究的较多。

MTL由Mo细胞所分泌，并广泛分布于小肠内，通过参与MMCⅢ期收缩，促进胃肠运动，加速胃排空。动物实验显示，在胃排空延迟的FD模型大鼠中，血浆MTL含量较正常对照组大鼠低，当升高血浆MTL水平后可明显增加FD模型大鼠胃肠动力[30]。相似的结果同样在人体内被证实，FD患者血浆MTL水平远低于健康人群[31]。MTL水平降低主要影响FD患者餐后胃松弛能力，使患者出现恶心、呕吐等消化不良的症状[30]。

GAS主要由胃窦及十二指肠黏膜内的G细胞所释放，可以刺激胃酸及胃蛋白酶原分泌，促进细胞生长。研究发现，较健康人群相比，FD患者血浆GAS水平明显升高，且存在胃排空障碍的FD患者，其餐后血浆GAS水平更高[32]。

CCK是一种饱腹激素，它主要于进食脂质、蛋白质类食物后刺激小肠Ⅰ型细胞及神经元所分泌，能抑制摄食、促进胆囊收缩、延缓胃排空、诱发饱胀等。FD患者空腹血浆CCK水平远高于健康人群。CCK水平的升高可刺激FD患者胃肠道黏膜敏感性增加，诱导患者产生恶心、呕吐、饱腹感等症状[30-31]。

Ghrelin是目前发现的生长激素促分泌素受体唯一的内源性配体，具有刺激生长激素分泌、调节胃肠道运动、促进能量代谢等作用。Ghrelin存在酰基化和去酰基化两种形式，酰基化Ghrelin在调节胃肠道运动和胃酸分泌中起重要作用，其能加速小肠推进运动，缩短小肠MMC周期，促使MMCⅢ期提前出现，使胃和十二指肠运动加快[33]。目前主要认为，酰基化Ghrelin与FD的关系较为密切，而去酰基化Ghrelin与FD的相关性尚不明确。研究显示，FD患者体内酰基化Ghrelin水平明显低于健康对照组，这可能影响患者胃肠动力，促使患者出现消化不良的症状[33-34]。此外，通过调控酰基化Ghrelin的水平，可以使受试者出现明显的饥饿感[34]。

Leptin是近年被研究证实与FD相关的一种脑肠肽，由下丘脑和胃黏膜的主细胞分泌，通过与其他脑肠肽彼此间的相互作用，调节机体摄食行为及形成饱腹感。空腹状态下，正常人体内Leptin水平很低，当进食后会出现Leptin迅速升高的现象，这表明Leptin是参与消化期胃肠运动的激素之一[35]。陈莹等[36]通过研究发现，FD患者在进食后均出现Leptin水平下降及胃动力减弱的现象，且PDS比EPS下降更为明显。因此，对Leptin的检测或许能为FD的临床分型提供参考。

7 肠道菌群失调

肠道菌群与人体相互依存，它们的数量和种类维持在相对平衡的状态。肠道菌群失调可通过改变胃肠运动、影响脑—肠轴或诱导胃肠黏膜炎症等，引发机体功能紊乱和疾病的产生。FD患者的肠道菌群失调，主要表现在肠道菌群种类的变化及小肠细菌过度生长两个方面[37]。

研究发现，当FD患者胃肠运动异常，会导致患者小肠细菌向胃反流，同时胃排空延迟使小肠细菌长时间停留于胃中，引起胃内菌群失调。在服用肠道益生菌，如含有乳酸杆菌的酸奶后，能恢复胃液菌群的稳态，促进胃排空，在一定程度上改善FD患者的不适症状[5]。通过对比FD患者与健康人群胃液、十二指肠肠液及黏膜组织等标本发现，FD患者十二指肠黏膜上的链球菌数量较多，且黏膜上观察到了健康人群所没有的棒状杆菌和肉杆菌[38]。普氏菌与FD的症状，尤其是疼痛的产生有关，在FD患者体内不仅存在高于常人数量的普氏菌，且菌群数量与FD患者症状的严重程度呈正相关[38]。

COSTA等[39]采用乳果糖氢呼气试验对比检测FD患者与健康人群小肠细菌数量，结果显示，FD患者小肠细菌过度生长发生的概率远大于健康人群，且经质子泵抑制剂治疗后的FD患者，发生小肠细菌过度生长的概率更大。另有研究指出，FD合并HP感染的患者经抗生素治疗后，其临床症状的改善不仅与抗HP有关，且与肠道内其他细菌存在一定的关系[22]。

此外，肠道菌群或其代谢产物可诱导患者胃肠免疫激活，释放MBP、5-HT等炎症因子，使患者胃肠黏膜处于微炎症状态，促使消化道症状的产生[24]。近几年的研究还发现，肠道菌群可通过脑—肠轴影响神经递质的合成、释放，以及下丘脑垂体肾上腺轴的发育，影响CNS生理功能，使患者产生焦虑、抑郁等不良精神状态，从而加重患者FD症状[4]。KELLY等[40]将严重抑郁患者的粪便移植到无菌大鼠体内，可诱导大鼠产生快感缺乏和焦虑样行为等一系列抑郁表现。

虽然上述试验均提示肠道菌群种类或数量改变与FD之间的相关性，但其研究领域还处于探索阶段，研究基础及样本数据相对较少，因此，更大样本量的研究，对指导临床治疗具有长远意义。

综上所述，引起FD的因素多种多样，从而造就了FD病因及发病机制的复杂性，但各种机制之间并不是独立的，可能存在相互交织的现象。相信随着对FD研究的深入，势必会给防治FD提供更多的治疗选择。