中药相关肝损伤的风险因素

杨 燕， 葛斐林， 黄 倩， 曾 锐， 张馨月， 孙 琴，3

1 西南医科大学 a.中西医结合学院， b.药学院， 四川 泸州 646000； 2 北京中医药大学 中药学院， 北京 100029；3 西南医科大学附属中医医院 中西医结合药物研究中心， 四川 泸州 646000

当今，为中华民族防病治病及繁衍生息做出卓越贡献的中医药迎来了前所未有的大好机遇，中医药传承创新发展已经上升为国家战略。然而，以药物性肝损伤(DILI)为代表的诸如补骨脂、何首乌、马兜铃酸等中药引起的肝损伤不良反应/事件频发，引发民众对于中药安全性(尤其是肝损伤)的关注与担忧[1-9]。由于中药遣方配药及成分的复杂性，中药相关肝损伤(herb induced liver injury, HILI)风险因素复杂多样，防控难度巨大[10-17]。因此, 笔者重点从患者、药物、不合理用药三个方面探析HILI的潜在风险因素，以期为中药药物警戒及风险防控提供参考。

1 患者因素

HILI包括固有型和特异质型两种，固有型肝损伤与服药时间和剂量密切相关，潜伏期较长。而特异质型肝损伤包括免疫特异质(与机体免疫状态有关)和遗传特异质(与代谢酶单核苷酸多态性密切相关)两种，仅有少数特异质人群对于特异质肝损伤易感性较强，潜伏期短[1,15]。此外，近年来有学者提出了第三种特异质肝损伤类型——间接肝毒性[8-9,18]。以下主要针对特异质肝损伤的患者风险因素进行探讨。

1.1 免疫特异质肝损伤 免疫特异质肝损伤的风险因素众多，除患者的固有体质(免疫异常)外，性别、年龄、免疫相关的基础疾病等因素亦会增加免疫特异质肝损伤的风险。当免疫特异质人群服用某类特定的药物，其发生肝损伤的风险显著高于其他人群。有研究[3]表明，处于更年期的中年女性，由于其机体免疫状态的异常而发生中药特异质肝损伤的风险增加。在动物实验水平，已经证实淫羊藿、补骨脂及其成分可以通过激活NLRP3炎症小体而引起免疫特异质肝损伤[19-21]。在人群层面，近期由肖小河团队发现了首个中药特异质损伤人群的易感基因——何首乌肝损伤易感基因HLA-B*35∶01, 为何首乌以及HILI的精准防控与治疗提供了可参考方案[22]。

1.2 遗传特异质肝损伤 遗传特异质肝损伤主要与机体代谢酶密切相关，其中P450酶系统的单核苷酸酶多态性(SNP)发挥着重要作用[23-24]。药物在体内的代谢解毒过程，首先进行Ⅰ相代谢，即在代谢酶的作用下经氧化反应将药物代谢为无毒的物质。进一步与葡萄糖醛酸等结合，增加药物代谢物的水溶性，从而经肾脏排出体外，此即Ⅱ相代谢。其中，Ⅰ相代谢的P450酶发挥了关键作用，而由于遗传、年龄、性别等因素造成的P450酶SNP多态性，导致不同机体间发生DILI的风险存在差异。比如，部分儿童由于缺乏CYP3A4和CYP1A2，使得服用抗生素的肝损伤风险显著增加[25]。

1.3 间接肝毒性 相比于前两种特异质肝损伤，间接肝毒性作为一个比较新的概念尚没有被广泛接受，《药物性肝损伤诊治指南》[1]与《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》[26]中均无此阐述。此前国际上往往将此类毒性划归为特异质毒性范畴，但随着研究的深入，逐渐意识到这是一种新的毒性反应类型。与传统的DILI概念不同，间接肝毒性不是因药物及其代谢产物的固有肝毒性导致肝损伤，而是与药物自身的药理作用与治疗疾病密切相关。间接肝毒性发生人群常见于多种基础疾病，尤其是有基础肝病的人群[8-9,18]。比如某些化疗药物在治疗乙型肝炎相关肝癌患者时，可能导致HBV的再激活而发生肝损伤。

2 药物因素

2.1 中药本身的(肝)毒性 长期以来公众对于中药的安全性始终存在误解，认为中药相对于西药“天然无毒”，任意服用也无不可，正是在这种错误观点的指引下而导致很多中药相关不良反应(肝损伤)的发生。然而中医药从未自我标榜中药天然无毒，从古代医学典籍到现今药典文献均有对中药毒性的记载。古代医学典籍中，诸如《神农本草经》有中药“大毒、小毒、常毒、无毒”之分，《本草纲目》中亦有关于中药毒性“大毒”与“小毒”的记载与标注。建国后，国家卫生部门对于中药的毒性亦进行了比较清晰的厘定，对于有毒中药进行了严格的管理，比如原卫生部对28种毒剧中药列入了监管与管理，在各个版本的《中华人民共和国药典》中均对有毒中药进行了注明[27-28]，国家药品监督管理局先后对何首乌及其制剂、壮骨关节丸等中药饮片及相关制剂的肝损伤风险进行了通报，并令其修改药品说明书中的不良反应部分[29-31]。而有学者[32-33]进一步对中药的潜在毒性成分进行研究，发现顺式二苯乙烯苷与吡咯生物碱分别是何首乌与土三七的肝毒性成分。毫无疑问，中药作为药物，与西药一样，拥有药物的所有属性(毒性是基本属性之一)，几乎不存在绝对无毒的中药，应当正视某些中药的潜在肝毒性[34]。

2.2 中药炮制不合格导致的(肝)毒性 炮制在中药发挥(增强)疗效、降低毒性上发挥着关键作用，是中药临床使用前不可或缺的重要环节，亦如同仁堂的店训“炮制虽繁必不敢省人工，品味虽贵必不敢减物力”。然而现在某些中药不经过炮制或炮制不规范便直接入药，由此可能增加发生肝损伤的风险。以何首乌的中药饮片炮制为例，何首乌需进行严格的九蒸九晒炮制方可入药，有研究[35]证明何首乌经过九蒸九晒后毒性成分顺式二苯乙烯苷大大减少，而炮制不规范可能增加何首乌导致肝损伤的风险。基于此结果，进一步在动物实验中评价生制何首乌肝毒性的差异[36]，结果显示何首乌炮制组小鼠的生化指标与肝脏病理损伤程度显著低于生何首乌组，表明规范的中药炮制可以显著降低何首乌的肝毒性。

2.3 伪品混用导致的(肝)毒性 中药质量不合格亦是导致HILI的风险因素之一[2,26]。导致中药质量不合格的因素是多方面的，除上文提到的炮制因素，临床上的伪品混用亦较为常见。比如三七的功效为化瘀止血、活血定痛，在心脑血管系统疾病方面发挥着良好疗效，安全性良好。菊科菊三七(土三七)亦有化瘀止血的疗效，但是毒性较大且治疗窗窄。正是由于两者药名以及功效的相似，临床上时有发生三七与土三七的混用，从而导致严重肝损伤的发生[33]。

2.4 中药质量不合格导致的(肝)毒性 安全合理的存储条件对于保证中药的质量非常重要。不恰当的存储条件比如潮湿环境、暴露阳光等，可能导致其化学成分的改变使毒性增加。有研究[32]表明，在光照条件下，何首乌的“无毒成分”反式二苯乙烯苷可以转化为“有毒成分”顺式二苯乙烯苷，从而增加何首乌发生肝毒性的风险。此外，由于农药残留、掺假、细菌病毒污染等中药质量问题可能也是发生HILI的风险因素[26]。

3 不合理用药

3.1 药不对证 中医讲究“辨证论治”，遵循“有是证，用是药”，临床上遣方用药若与此原则相反即药不对证，可能增加发生中药不良反应的风险。《素问·六元正纪大论》中“黄帝问曰：妇人重身，毒之如何？岐伯曰：有故无殒，亦无殒也[37]。书中的“有故无殒，亦无殒”广义内涵即当机体处于病理状态下，合理的服药主要是针对疾病(邪)进行攻击，不会或者仅轻微对机体造成损伤。笔者认为，该理论也可以用于HILI的阐释，一方面现代很多人本身没有疾病是为“无故”，但是以保健为目的服用中药便会“有殒”，从而可能发生肝损伤。另一方面，患者服药初期药物针对疾病进行治疗，是为“有故无殒”，服药后期疾病可能已经变化或消除，但是药物没有随着疾病的变化而进行相应的调整，可能出现药不对证。

3.2 不合理配伍 中药的组方配伍讲究“君臣佐使”，避免配伍禁忌。合理的中药配伍可以增加药物的疗效，降低毒性，而不合理的配伍则可能增加发生不反应的风险。如十八反中“本草明言十八反，半蒌贝蔹及攻乌，藻戟遂芫俱战草，诸参辛芍叛藜芦”，明确“诸参”如人参、沙参、丹参、玄参、苦参不得与藜芦配伍使用，否则可能发生不良反应。此外，诸如十九畏及七情等配伍理论亦对中药的合理使用提出了安全性原则[38]。然而在临床经常发生不合理配伍中药的情况，包括大处方药以及违反配伍禁忌等，如针对某医院的一项合理用药分析研究[39]，发现不合理配伍的大处方药是中药发生不良反应的重要因素之一。

3.3 剂量与疗程 服用中药的剂量与疗程在固有型肝损伤中发挥着关键作用。“是药三分毒”，因此需要合理的中药剂量与疗程来治疗疾病，在保证患者安全性的前提下发挥良好疗效。何谓合理的剂量与疗程？中医古籍中已有表述，如《神农本草经》“若用毒药疗病，先起如黍粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取去为度”[40]，又如“大毒治病十去其六，常毒治病十去其七，小毒治病十去其八，无毒治病十去其九”[41]，通过从小剂量开始用药、中病即止来避免用药风险。然而临床上中药的超剂量与超疗程使用时有发生，比如国家药品监督管理局曾对何首乌导致肝损伤的风险因素进行调查，发现超剂量与超疗程使用是其发生肝损伤的重要风险因素之一[27]。

4 小结与展望

近年来HILI研究取得了较大进展，在HILI的评价方法、易感人群、“病-症-生物标志物”方面取得了重大突破与进展，甚至在某些方面(比如HILI易感人群特异性基因的发现)达到了国际领先水平。其一，2020年，中华中医药学会发布首个单个中药品种的《何首乌安全用药指南》[42]，首次将中药安全性(肝损伤)研究与防控从“以药找毒”到“因人避毒”转变，推动了中药安全性(肝损伤)向精准医学的迈进。其二，2020年，面向社会公众, 成功研发并上线运行首个安全用药(重点为HILI)信息查询网络共享共创平台“安全药问”, 实现HILI由公众到临床一体化的社会机制[43]。其三，除ALT、AST等传统HILI生物标志物外，近年来还发现了凋亡指数、谷氨酸脱氢酶、高迁移率组蛋白1、HLA相关基因等[44-45]新型潜在的HILI生物标志物，助力HILI的诊疗与防控。

中药发生肝损伤的风险因素众多，主要包括“人”、“药”、“用”三个方面。“人”即患者本身—特异质体质，包括免疫状态、代谢酶、基础疾病、性别、年龄等因素。“药”即药物本身，一方面为药物的固有毒性，另一方面由于炮制不当、伪品混用、储藏不当等原因导致的中药质量不合格。“用”即不合理用药，包括药不对证、不合理配伍、不合理的剂量与疗程等。总之，应当加快构建HILI“识毒-用毒-防毒-解毒”药物警戒防控体系，构建以“客观辨识-成因机制解析-风险防控”一体化应对的中药药物警戒技术体系，最终使HILI从“尚不明确”到可防可控[9,46-47]。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：杨燕、葛斐林负责起草文章；黄倩、曾锐、张馨月负责收集及分析资料；孙琴负责拟定写作思路，修改文章关键内容并最后定稿。